王雪梅，曹振湯，柳竹，馬惠姿，王展，楊雅琴，馮濤

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)變性病科，北京市100050；2.國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京市100050；3.北京腦重大疾病研究院帕金森病研究所，北京市100050

特發(fā)性震顫(essential tremor,ET)和帕金森病是成年人出現(xiàn)震顫最為常見的兩類疾病。典型ET患者主要表現(xiàn)為雙上肢姿勢性、動作性震顫，而帕金森病患者主要表現(xiàn)為肢體的靜止性震顫[1]。然而有些ET和帕金森病患者具有相似的臨床表現(xiàn)，如ET患者也可以存在靜止性震顫，早期以震顫為主的帕金森病患者也可以表現(xiàn)為動作性震顫[2]。臨床鑒別兩類不典型的患者比較困難[3]。研究顯示[4]，部分ET患者最終會發(fā)展為帕金森病(Parkinson's disease developed from essential tremor,ET-PD)。ET-PD患者可能表現(xiàn)多種震顫形式，包括帕金森病的靜止性震顫，ET的動作性震顫以及意向性震顫。雖然流行病學(xué)和臨床證據(jù)支持ET和帕金森病之間存在關(guān)聯(lián)[5]，但尚不清楚哪些特點(diǎn)提示ET患者將發(fā)展成帕金森病。本研究觀察ET與ET-PD患者在非運(yùn)動癥狀、震顫方面的特點(diǎn)，以期有助于早期發(fā)現(xiàn)ET-PD患者，早期開始治療，以提高患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月至2017年8月在北京天壇醫(yī)院住院并診斷為ET的患者30例，符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組2009年制定的“原發(fā)性震顫的診斷和治療指南”中ET的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

納入標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：①雙手及前臂明顯且持續(xù)的姿勢性和/或動作性震顫；②不伴其他神經(jīng)系統(tǒng)體征；③可僅有頭部震顫，但不伴有肌張力障礙；④病程＞5年。

排除標(biāo)準(zhǔn)[6]：①存在引起生理亢進(jìn)性震顫的因素；②正在或近期使用過導(dǎo)致震顫的藥物或處于撤藥期；③起病前3個月內(nèi)有神經(jīng)系統(tǒng)外傷史；④有精神性/心理性震顫的病史或臨床證據(jù)；⑤突然起病或病情呈階梯式進(jìn)展惡化。

選取17例ET-PD患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①診斷帕金森病之前已確診ET至少5年；②在診斷帕金森病前具有ET患者明顯的動作性震顫特點(diǎn)，而不具有帕金森病的任何癥狀、體征。

排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①診斷帕金森病時發(fā)病年齡＜40歲；②影像學(xué)檢查提示不典型帕金森綜合征或繼發(fā)性帕金森綜合征；③患者存在姿勢性或動作性震顫的病史＜5年。

所有患者均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1.2 方法

1.2.1 一般資料與臨床特征收集

所有患者均接受一般臨床資料與運(yùn)動癥狀、非運(yùn)動癥狀評測，包括性別、年齡、發(fā)病年齡、病程、現(xiàn)病史、震顫部位、便秘、嗅覺減退、快速眼動期睡眠行為障礙(rapid eyes movement sleep behavior disorder,RBD)，采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)、簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination Scale,MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)進(jìn)行評定，既往史、家族史、用藥情況等。由兩名運(yùn)動障礙?？漆t(yī)師完成問診和評定。

1.2.2 經(jīng)顱超聲

采用IU22超聲儀(荷蘭PHILIPS公司)，S5-1探頭，動態(tài)范圍50～170 dB，設(shè)置穿透深度14～16 cm。患者仰臥位，探頭緊貼患者顱骨一側(cè)顳窗，沿眶聽線軸向掃描中腦水平橫斷面；同樣方法從對側(cè)重復(fù)掃描。應(yīng)用配套軟件處理圖像，測量黑質(zhì)面積。正常黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積≥0.20 cm2為病理性[9]。

1.2.3 震顫分析

采用EDX十導(dǎo)肌電誘發(fā)電位儀(美國尼高力公司)，包括4對肌電圖表面電極和2個壓阻加速器。

上肢檢查時，記錄電極置于雙側(cè)尺側(cè)腕屈肌和尺側(cè)腕伸肌的肌腹上，參考電極置于相應(yīng)的肌腱上，加速器固定于手背第3掌骨遠(yuǎn)端。下肢檢查時，記錄電極置于雙側(cè)脛前肌和腓腸肌肌腹上，參考電極置于相應(yīng)的遠(yuǎn)端肌腱上，加速器固定于第3跖趾關(guān)節(jié)近端4 cm。頭部檢查時，記錄電極置于雙側(cè)胸鎖乳突肌中點(diǎn)，參考電極置于鎖骨上窩。下頜檢查時，記錄電極置于下頜和咬肌，參考電極置于鎖骨上窩。

肌電圖放大器靈敏度100 μV/100 ms，低頻濾波10.0 Hz，高頻濾波1000.0 Hz；壓阻加速計(jì)靈敏度2.2 mV/g，低頻濾波0.5 Hz，高頻濾波30.0 Hz。

上肢靜止性震顫檢測：患者坐在有扶手的靠背椅上，雙前臂和雙手放松置于扶手上。下肢靜止性震顫檢測：患者坐在有扶手的靠背椅上，雙足平放于地面，完全放松。上肢姿勢性震顫檢測：患者坐在有扶手的靠背椅上，雙側(cè)前臂平舉，手腕伸直。下肢姿勢性震顫檢測：患者坐在有扶手的靠背椅上，雙側(cè)足尖觸地，足跟懸空。每種姿勢記錄30 s。頭部靜止性震顫檢測：患者坐在有扶手的靠背椅上，頭后仰，靠于墻壁上。頭部姿勢性震顫檢測：患者坐在有扶手的靠背椅上，頭維持中正位。

采用震顫分析軟件TRAS系統(tǒng)對震顫數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。記錄上下肢靜止和姿勢震顫的頻率、振幅和形式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，用(xˉ±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布，用M(QL,QH)表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及非運(yùn)動癥狀

兩組年齡、性別無顯著性差異(P＞0.05)。ET組發(fā)病年齡早于ET-PD組(P＜0.05)，病程長于ET-PD組(P＜0.05)。ET-PD組嗅覺減退、RBD的發(fā)生率高于ET組(P＜0.05)；兩組HAMD、HAMA、MMSE、MoCA評分均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 運(yùn)動癥狀及藥物治療震顫反應(yīng)性

兩組在運(yùn)動癥狀的三方面均有非常顯著性差異(P＜0.01)。兩組飲酒反應(yīng)，阿爾馬爾治療改善率無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 震顫部位和方式

ET組多為雙側(cè)肢體起病，ET-P D組多為單側(cè)肢體起病，但兩組間無顯著性差異(P＞0.05)。兩組下肢震顫發(fā)生率有顯著性差異(P＜0.05)。ET-PD組下頜震顫發(fā)生率高于ET組(P＜0.05)。ET-PD組靜止性震顫發(fā)生率高于ET組(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組一般情況和非運(yùn)動癥狀比較

表2 兩組運(yùn)動癥狀及藥物治療反應(yīng)性比較(n)

表3 兩組震顫部位和震顫方式比較(n)

2.4 震顫頻率和振幅

ET組頭部靜止性震顫和姿勢性震顫頻率均高于ET-PD組(P＜0.05)，振幅均無顯著性差異(P＞0.05)。ET組上肢靜止性震顫頻率高于ET-PD組(P＜0.05)，振幅低于ET-PD組(P＜0.05)。ET組上肢姿勢性震顫頻率高于ET-PD組(P＜0.05)，振幅無顯著性差異(P＞0.05)。見表4。

2.5 震顫形式

兩組頭部靜止性震顫和姿勢性震顫形式無顯著性差異。ET組上肢靜止性震顫、姿勢性震顫均以同步型為主，ET-PD組則以交替型為主，兩組間有顯著性差異(P＜0.05)。見表5。

由于下肢震顫發(fā)生率在兩組已有顯著性差異，故不再比較下肢震顫方式的差異。

2.6 經(jīng)顱超聲

ET-PD組4例顱骨骨縫較密，未探及黑質(zhì)。

ET組黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積小于ET-PD組(P＜0.05)，兩組強(qiáng)回聲面積占中腦面積百分比和黑質(zhì)分級無顯著性差異(P＞0.05)。見表6。

表4 兩組不同部位靜止性震顫、姿勢性震顫的頻率與振幅比較

表5 兩組不同部位震顫形式比較(n)

表6 兩組黑質(zhì)超聲結(jié)果比較

3 討論

ET是臨床常見的運(yùn)動障礙疾病。以往認(rèn)為ET的臨床表現(xiàn)呈良性過程，僅表現(xiàn)為姿勢性或運(yùn)動性震顫，不造成其他嚴(yán)重病變，因而又被稱為良性特發(fā)性震顫。但目前研究顯示[10]，ET表現(xiàn)出臨床異質(zhì)性，一部分ET患者會逐漸進(jìn)展，對生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。越來越多的研究表明[11-12]，ET與帕金森病具有明確相關(guān)性，有些ET患者最終會發(fā)展為帕金森病。

本研究回顧分析30例ET患者和17例ET-PD患者的臨床特點(diǎn)和震顫特點(diǎn)。兩組年齡無顯著性差異，而ET-PD患者發(fā)病年齡高于ET患者，這可能是由于在入組時排除了年齡小于40歲的部分ET-PD患者。由于年齡小于40歲的早發(fā)型帕金森病患者會有不典型震顫表現(xiàn)，為避免誤診為ET-PD加以排除。因此在納入的ET-PD患者中，發(fā)病年齡可能偏大，尚不能得出發(fā)病年齡較晚的ET患者易發(fā)展為帕金森病的結(jié)論。兩組患者性別相似，與Ghika等[13]的研究一致。

文獻(xiàn)報道[14]，約60%ET患者有家族史，且單卵雙胞胎中有近90%的一致性，呈不完全顯性常染色體遺傳。全基因組研究顯示，許多單核苷酸多態(tài)性與ET發(fā)病相關(guān)，但目前僅有一種被復(fù)制成功，與編碼LINGO1的基因相關(guān)，該基因在發(fā)育期抑制細(xì)胞分化、軸突再生和突觸可塑性[15]。本組ET與ET-PD患者震顫家族史比率無顯著性差異，一方面提示ET與ET-PD患者可能受相似的危險因素導(dǎo)致發(fā)病，另一方面提示ET與ET-PD具有遺傳相關(guān)性，可能有共同的遺傳易感性。

ET-PD患者比ET患者表現(xiàn)出更多的非運(yùn)動癥狀，主要為嗅覺減退和RBD，與Ghika等[13]的研究結(jié)果一致。既往認(rèn)為ET患者嗅覺正常[16]，但也有研究顯示ET患者有輕度嗅覺減退[17]，這可能與潛在的小腦功能失調(diào)有關(guān)；而帕金森病患者嗅覺障礙遠(yuǎn)高于ET患者，這與嗅球細(xì)胞的破壞相關(guān)[18]。以往研究曾觀察到，ET患者RBD發(fā)生率高于正常人群[19]，帕金森病患者RBD發(fā)生率高于ET患者[20]。如果ET患者出現(xiàn)明顯嗅覺減退、RBD時，需警惕向帕金森病發(fā)展。

雖然部分ET患者表現(xiàn)出動作遲緩、靜止性震顫等體征[21]，但錐體外系體征在ET-PD患者中更為常見，核心體征包括運(yùn)動遲緩、聯(lián)帶動作減少、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常、靜止性震顫。本組ET-PD患者比ET患者更多表現(xiàn)出運(yùn)動遲緩等體征。

本研究著重分析兩組患者的震顫特點(diǎn)。ET-PD患者單側(cè)起病較多，與以往研究[13,22]一致。ET-PD患者下肢和下頜震顫發(fā)生率較高，這兩個部位出現(xiàn)震顫提示ET向帕金森病的發(fā)展。ET與ET-PD患者均有頭部、上肢震顫，本研究顯示，ET-PD患者靜止性和姿勢性震顫的頻率均低于ET患者。有研究顯示[15]，ET患者震顫頻率為4～12 Hz，而并發(fā)帕金森綜合征的患者震顫頻率4～7 Hz，與我們的研究結(jié)果一致。

ET與ET-PD患者靜止性和姿勢性震顫的形式也不同。ET患者上肢靜止性、姿勢性震顫均以同步型為主，而ET-PD患者則與帕金森病患者類似，以交替型為主。

ET與ET-PD患者震顫特點(diǎn)不同，可能與產(chǎn)生震顫的神經(jīng)環(huán)路有關(guān)。皮層-腦橋-小腦-丘腦-皮層環(huán)路以及齒狀核-紅核-下橄欖核-齒狀核環(huán)路在震顫產(chǎn)生中的機(jī)制還有待今后進(jìn)一步研究。

ET患者發(fā)展成帕金森病，除了運(yùn)動癥狀、非運(yùn)動癥狀方面的臨床表現(xiàn)不同，內(nèi)在的病理生理機(jī)制也會發(fā)生變化。本研究應(yīng)用經(jīng)顱黑質(zhì)超聲技術(shù)比較兩組患者的黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積。結(jié)果提示ET-PD患者黑質(zhì)強(qiáng)回聲面積＞0.2 cm2，且明顯高于ET患者。中腦黑質(zhì)強(qiáng)回聲是帕金森病患者顯著的超聲特征[23-25]。即使是非常輕微的變性損傷，沒有被頭部MRI等檢查發(fā)現(xiàn)，都有可能被超聲探測到。中腦黑質(zhì)色素細(xì)胞缺失是帕金森病退行性變的典型特征，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變和膠質(zhì)細(xì)胞增生。膠質(zhì)細(xì)胞的相對增多及細(xì)胞內(nèi)顯微結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致帕金森病患者黑質(zhì)超聲回聲增強(qiáng)。

本研究在國內(nèi)首次報道ET與ET-PD患者在運(yùn)動癥狀、非運(yùn)動癥狀、震顫特點(diǎn)等方面的不同，并試圖分析其潛在的病理生理機(jī)制。當(dāng)ET患者出現(xiàn)嗅覺減退、RBD，震顫部位、頻率、震顫形式發(fā)生變化時，需警惕發(fā)展成帕金森病的可能。

本研究樣本量較少，且為橫斷面回顧性研究。今后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并進(jìn)行隨訪研究，以期獲得更為有力的研究結(jié)果。