李昭逸王佩佩沈敏鶴

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

胃癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心數(shù)據(jù)估計(jì)，2015年中國(guó)胃癌新發(fā)病例約為67.9萬(wàn)例，死亡病例約為49.8萬(wàn)例，在全球183個(gè)國(guó)家中發(fā)病率排名第5位，病死率排名第6位[1-2]。大多數(shù)胃癌患者早期無(wú)明顯癥狀，確診時(shí)已處于中晚期，預(yù)后較差。根據(jù)2003—2005年全國(guó)17個(gè)腫瘤登記地區(qū)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，年齡標(biāo)準(zhǔn)化后胃癌5年相對(duì)生存率合計(jì)為 27.4%，1、3、5年觀察生存率分別為 55.3%、30.6%和 23.6%[3]。

中醫(yī)古籍中沒(méi)有胃癌病名，但在“伏梁”“積聚”“癥瘕”“胃脘痛”“噎膈”等病癥中有所論述。中醫(yī)藥治療能抑制腫瘤生長(zhǎng)，減輕放化療反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，改善生存質(zhì)量，可貫穿于胃癌治療的全過(guò)程[4]。自《內(nèi)經(jīng)》提出“五日一候，三候一氣”以來(lái)，中醫(yī)病因病機(jī)、疾病變化與治療、養(yǎng)生保健等與一年二十四節(jié)氣變化緊密結(jié)合[5]。中醫(yī)治療講究“天人相應(yīng)”，認(rèn)為氣候環(huán)境變化能引起人體相應(yīng)的節(jié)律性變化，并影響中醫(yī)師的遣方用藥。為了更全面深入得挖掘名老中醫(yī)治療腫瘤的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，本文對(duì)沈敏鶴主任中醫(yī)師結(jié)合節(jié)氣時(shí)令規(guī)律治療胃癌的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和探討分析，利用數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行提煉研究，并結(jié)合沈師本人指導(dǎo)以及臨床實(shí)踐加以驗(yàn)證。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 選取2014年9月1日至2017年8月31日期間就診于浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院沈敏鶴主任中醫(yī)師門(mén)診的原發(fā)性胃癌患者的635份醫(yī)案。收集患者相關(guān)資料，包括患者的姓名、年齡、性別、門(mén)診號(hào)碼、就診時(shí)間、西醫(yī)診斷、中醫(yī)處方藥物、用藥劑量、聯(lián)系方式。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①個(gè)人門(mén)診記錄3次及3次以上者；②臨床診斷明確的原發(fā)性胃癌；③處方藥物及用藥劑量記載完整的醫(yī)案。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①個(gè)人門(mén)診記錄不足3次者；②臨床診斷不明確的胃癌及轉(zhuǎn)移性胃癌；③處方藥物及用藥劑量記載不完整的醫(yī)案。

1.4 節(jié)氣數(shù)據(jù)資料 在一年24個(gè)節(jié)氣中挑選最具代表性的5個(gè)節(jié)氣進(jìn)行分析，分別為春分、清明、夏至、秋分和冬至。由于一個(gè)節(jié)氣的一候?yàn)?5d，在此期間納入的數(shù)據(jù)較少，所以為便于研究，故納入此節(jié)氣相關(guān)的二候患者。本文中節(jié)氣的納入時(shí)間為目標(biāo)節(jié)氣往前推至上一個(gè)節(jié)氣的第2天直到目標(biāo)節(jié)氣往后推至下一個(gè)節(jié)氣的前1d。

2014—2017年的5年間，每年這5個(gè)節(jié)氣時(shí)間點(diǎn)稍有不同：2014年和2015年春分為3月7日至4月4日，清明為4月5日至5月5日，夏至為6月7日至7月6日，秋分為9月9日至10月7日，冬至為12月8日至次年的1月5日；2016年和2017年的春分為3月6日至4月3日，清明為4月4日至5月4日，夏至為6月6日至7月6日，秋分為9月8日至10月7日，冬至為12月8日至次年的1月4日。因此，5個(gè)節(jié)氣的病案數(shù)總共為275個(gè)，其中春分病案數(shù)54個(gè)、清明病案數(shù)59個(gè)、夏至病案數(shù)70個(gè)、秋分病案數(shù)50個(gè)、冬至病案數(shù)42個(gè)。

1.5 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 利用Excel 2016錄入數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，錄入數(shù)據(jù)包括患者的姓名、年齡、性別、門(mén)診號(hào)碼、就診時(shí)間、西醫(yī)診斷、中醫(yī)處方藥物。

1.6 數(shù)據(jù)的挖掘

1.6.1 藥性藥味分析 采用頻數(shù)分析方法，參考2006版《中藥大辭典》[6]、《中藥學(xué)》第 7版[7]中藥物性、味的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，分別將275個(gè)病案中5個(gè)節(jié)氣間用藥頻數(shù)8次及以上的中藥進(jìn)行性、味分類(lèi)。

1.6.2 頻數(shù)分析 采用頻數(shù)分析方法，對(duì)635個(gè)病案中的82個(gè)高頻藥物（635例胃癌病案中單味藥用藥頻數(shù)＞20次）進(jìn)行單味藥使用頻數(shù)的計(jì)算與分析，并運(yùn)用到5大節(jié)氣中分析使用頻數(shù)及頻率。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，分析中藥在節(jié)氣間的應(yīng)用差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6.3 關(guān)聯(lián)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件Modelerclient中的Aprior模塊，對(duì)5個(gè)節(jié)氣的275個(gè)病案進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)前項(xiàng)數(shù)3項(xiàng)。根據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷以及不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)試驗(yàn)后，最終確定最小置信度為50%，最小支持度為10%。

1.6.4 聚類(lèi)分析 對(duì)635例患者中的82味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析。分成8類(lèi)，前7類(lèi)為經(jīng)方為主，最后一類(lèi)為單藥聯(lián)合。由于同一個(gè)方中出現(xiàn)的治法可能有多種，故只要該方中出現(xiàn)一次某治法，即算一次。將8個(gè)聚類(lèi)體運(yùn)用到5個(gè)節(jié)氣間的275個(gè)病案后，計(jì)算8個(gè)聚類(lèi)體在節(jié)氣間的運(yùn)用頻率，運(yùn)用頻率（%）=[某治法在某一節(jié)氣間的運(yùn)用次數(shù)/該治法在5個(gè)節(jié)氣間合計(jì)運(yùn)用次數(shù)]×100%。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，分析治法在節(jié)氣間的應(yīng)用差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥性藥味分析 藥性分為寒（包括大寒、寒、微寒）、熱（包括大熱、熱）、溫（包括微溫、溫）、涼、平。分析顯示在5個(gè)節(jié)氣間，溫性藥物總用藥頻數(shù)最多，共629次；夏至期間用藥的藥性前3位為甘、苦、溫性藥物，而熱性、涼性藥物在5個(gè)節(jié)氣間的頻數(shù)分布也以夏至為首；寒性藥物在春分、清明間使用較多。藥味分為酸（包括澀）、苦、甘（包括淡）、辛、咸。甘味藥物在5個(gè)節(jié)氣間均使用頻數(shù)最高，共1083次；苦味藥物在夏至使用最多；辛味藥物在清明、夏至兩個(gè)節(jié)氣間使用較為突出。見(jiàn)表1。

2.2 用藥頻數(shù)分析 頻率=某藥在某個(gè)節(jié)氣中的用藥頻數(shù)/該藥在5個(gè)節(jié)氣間的總用藥頻數(shù)×100%。275個(gè)病案中，用藥頻數(shù)前14味的中藥占82味中藥總用藥頻數(shù)的36.7%。從高到低前5位依次是茯苓、炙甘草、甘草、太子參、陳皮。經(jīng)檢驗(yàn)，太子參、天龍的用藥頻數(shù)在節(jié)氣間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。太子參在夏至用量最多，春分用量最少（χ2=20.594，P=0.000＜0.01），天龍?jiān)诙劣昧孔疃啵é?=11.639，P=0.02＜0.05）。見(jiàn)表 2。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的分析 獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)128條中275條有效事務(wù)數(shù)，置信度在50.0%到91.18%之間，支持度在10.18%到44.73%之間。與節(jié)氣相關(guān)的關(guān)聯(lián)規(guī)則有15條。見(jiàn)表3和圖1。

2.4 高頻藥物聚類(lèi)體在5個(gè)節(jié)氣間的比較分析 將82個(gè)高頻藥物通過(guò)系統(tǒng)聚類(lèi)分析方法，結(jié)合臨床實(shí)際主要分成 8類(lèi)。第一類(lèi)藥物主要有茯苓、炙甘草、甘草、太子參、制半夏、陳皮、蒲公英、生白術(shù)，以六君子湯為基礎(chǔ)，益氣健脾、燥濕化痰；第二類(lèi)藥物主要為柴胡、炒黃芩、紅棗、均姜、天龍，以小柴胡湯為基礎(chǔ)方，和解少陽(yáng)；第三類(lèi)藥物主要為蘇葉、川樸、連翹、炒萊菔子、六神曲、米仁、黃芪、炒黃連、吳茱萸，以保和丸與左金丸為基礎(chǔ)方，消食和胃、疏肝瀉火；第四類(lèi)藥物主要為桔梗、白術(shù)、當(dāng)歸、山藥、蓮子、扁豆、陽(yáng)春砂，為參苓白術(shù)散基礎(chǔ)方，益氣健脾、滲濕止瀉；第五類(lèi)藥物有鉤藤、天麻、石決明、杜仲、槲寄生、牛膝，為天麻鉤藤飲組方，平肝熄風(fēng)、補(bǔ)益肝腎；第六類(lèi)藥物有滑石、麥冬、北沙參、枸杞子、枳實(shí)、炒竹茹、藤梨根、生地、白芍、桂枝，以沙參麥冬湯為基礎(chǔ)，清養(yǎng)肺胃、生津潤(rùn)燥；第七類(lèi)藥物有萸肉、丹皮、澤瀉、黃柏、知母、鮮蘆根、枳殼、蘇梗、鳥(niǎo)不宿、廣木香、炒棗仁、肉桂、香茶菜、豆蔻、苦杏仁、川芎、蒼術(shù)、升麻、虎杖根、鹿角霜、山楂炭，以知柏地黃丸為基礎(chǔ)，滋陰清熱，并配以行氣和胃燥濕；第八類(lèi)藥物有生白芍、全蝎、生曬參片、黨參、夜交藤、焦山梔、姜半夏、生麥芽、合歡皮、生山楂、炒山楂、仙鶴草、瓜蔞皮、瓜蔞仁、雞內(nèi)金，消食和胃又祛痰解郁安神。

表12014 —2017年5個(gè)節(jié)氣間高頻藥物的性味頻數(shù)頻率表

表22014 —2017年5個(gè)節(jié)氣間前14位中藥的用藥頻數(shù)頻率表

表3 沈師處方中與5個(gè)節(jié)氣相關(guān)的關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度大于10%，置信度大于50%）

圖1 處方中與5個(gè)節(jié)氣相關(guān)的關(guān)聯(lián)規(guī)則關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)狀圖

8類(lèi)治法聚類(lèi)體中使用頻數(shù)從高到低前4位分別為益氣健脾法、消食解郁法、滲濕止瀉法及疏肝和胃法。前7類(lèi)治法采用第2版方劑學(xué)治法規(guī)范用語(yǔ)，第8類(lèi)因藥物較雜故采用自擬說(shuō)法。經(jīng)檢驗(yàn)，8類(lèi)聚類(lèi)總體在各個(gè)節(jié)氣間的使用有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=76.186，P=0.000＜0.001）。其中，益氣健脾法（χ2=15.163，P=0.004＜0.05）、疏肝和胃法 （χ2=10.567，P=0.032＜0.05）、滲濕止瀉法（χ2=26.664，P=0.000＜0.001）、平肝補(bǔ)腎法（χ2=25.296，P=0.000＜0.001）4種治法在 5個(gè)節(jié)氣間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。益氣健脾法和滲濕止瀉法在夏至使用頻率最高，而平肝補(bǔ)腎法和疏肝和胃法在春分使用頻率最高。見(jiàn)表4、圖2-1、圖2-2。

表4 治法聚類(lèi)體在5個(gè)節(jié)氣間使用頻數(shù)頻率比較表

圖2-1 2014～2017年5個(gè)節(jié)氣間沈師處方中8類(lèi)聚類(lèi)中前4類(lèi)分析樹(shù)狀圖

圖2-2 2014～2017年5個(gè)節(jié)氣間沈師處方中8類(lèi)聚類(lèi)中后4類(lèi)分析樹(shù)狀圖

3 討論

3.1“時(shí)間科學(xué)”的古今探討 “天人相應(yīng)”“因時(shí)制宜”是中醫(yī)整體觀念的重要組成部分?！端貑?wèn)·四氣調(diào)神大論》曰：“四時(shí)陰陽(yáng)者，萬(wàn)物之根本……春夏養(yǎng)陽(yáng)，秋冬養(yǎng)陰，以從其根，故與萬(wàn)物沉浮于生長(zhǎng)之門(mén)?！比祟?lèi)生長(zhǎng)于自然，其病理生理現(xiàn)象必然受到一年中陰陽(yáng)消長(zhǎng)所形成的四時(shí)寒熱溫涼變化的影響?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》曰：“合人形以法四時(shí)五行而治?！惫噬浦握?，懂得如何根據(jù)春生、夏長(zhǎng)、秋收、冬藏之理治病延年，更深諳不治已病治未病之道。中醫(yī)學(xué)依據(jù)“觀物取象”和“立象盡意”的原則，形成了一種“時(shí)間科學(xué)”；而西醫(yī)學(xué)是以人體模型為基礎(chǔ)的學(xué)科，是一種“空間科學(xué)”[8]。

但近幾年，西醫(yī)也開(kāi)始研究“時(shí)間科學(xué)”。英國(guó)劍橋大學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Nathaniel Hoyle和團(tuán)隊(duì)對(duì)曼徹斯特大學(xué)一個(gè)特殊的燒傷機(jī)構(gòu)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：平均而言，白天的傷口愈合速度要快得多，只需要17d，而夜間產(chǎn)生的類(lèi)似燒傷的愈合持續(xù)了28d，原因是皮膚細(xì)胞中的一種特定基因會(huì)隨著晝夜時(shí)間變化而變化[9]。另外，法國(guó)里爾大學(xué)的David Montaigne博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行體外循環(huán)心臟手術(shù)的時(shí)間與心血管死亡、急性心衰、心肌梗死等一系列術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有密切聯(lián)系。早上進(jìn)行手術(shù)的患者，這些并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是下午進(jìn)行手術(shù)的患者的兩倍。原因是心肌細(xì)胞對(duì)缺血再灌注損傷的耐受性，受一種晝夜節(jié)律基因Rev-Erbα的調(diào)節(jié)[10-11]。這些研究都增加了更多的證據(jù)說(shuō)明醫(yī)療方式和時(shí)間的關(guān)聯(lián)性。

3.2 沈師的臨證經(jīng)驗(yàn)

3.2.1 巧取性味 從藥性藥味分析看，總體以甘溫藥為主?！镀⑽刚摗て⑽甘⑺フ摗吩唬骸吧w脾胃不足，不同余臟，無(wú)定體故也。其治肝心肺腎有余不足，或補(bǔ)或?yàn)a，惟益脾胃之藥為切。”[12]沈師認(rèn)為胃癌患者化療后，脾胃多大虛大寒，要以補(bǔ)益脾胃為根本，達(dá)到以后天補(bǔ)先天的效果。夏至?xí)r節(jié)，陽(yáng)消陰長(zhǎng)，天地氤氳，萬(wàn)物化醇，應(yīng)重視寒熱平調(diào)，使脾胃升降有時(shí)。故夏至?xí)r溫、熱、涼性藥同用，寒熱共治，符合此理。沈師多年臨證總結(jié)出清明前后腫瘤患者的指標(biāo)多有波動(dòng)的規(guī)律。分析其原因是肝應(yīng)春，體內(nèi)肝氣隨著春日漸升，而清明之際波動(dòng)盛大，致患者體內(nèi)陰陽(yáng)平衡失調(diào)[13]，此時(shí)要注意避免陽(yáng)氣升發(fā)太過(guò)，故寒性藥在春分、清明間使用較多。秋分、冬至?xí)r節(jié)，陰升陽(yáng)降，陽(yáng)氣斂藏，故溫、平性藥使用較多，取少火生氣之理，以溫陽(yáng)益精，但避免用熱性藥，防止大火傷氣。

胃癌在五臟病中可歸屬脾病?！秲?nèi)經(jīng)·臟氣法時(shí)論》曰：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之……脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補(bǔ)之……腎欲堅(jiān)，急食苦以堅(jiān)之?！笨傮w而言，沈師苦、甘味藥物使用最多，在春分、夏至、冬至的藥味使用也與內(nèi)經(jīng)理論相通。清明、夏至為多雨水時(shí)節(jié)，脾易受困而生痰濕癥瘕積聚，故取苦味燥濕，取辛味能散能行，與甘味配伍助水濕運(yùn)化、祛癥消瘕?！夺t(yī)學(xué)啟源·用藥備旨》中提及“肺苦氣上逆，急食苦以瀉之”[14]，秋分苦味藥使用頻率較高與此相符。

3.2.2方藥妙用 從頻數(shù)分布看，排名前6位的藥呈現(xiàn)出從四君子湯到異功散再到六君子湯的組方加減過(guò)程，從中推導(dǎo)出胃癌的病機(jī)演變過(guò)程：從脾胃氣虛到伴有氣機(jī)郁滯，最終氣虛津液運(yùn)行無(wú)力而內(nèi)生痰濕。在此指導(dǎo)下，沈師治胃癌擇其為主方，益氣健脾，行氣燥濕化痰。各個(gè)高頻藥在節(jié)氣間的差別并不是很顯著，其中太子參在夏至頻率最高，可能因暑熱耗氣傷津，取之益氣生津之用；而天龍?jiān)诙潦褂幂^多可能與其味咸能入腎，與冬氣相通有關(guān)。研究表明，天龍能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與分化，抑制腫瘤新生血管生成，增強(qiáng)細(xì)胞免疫活性[15]，故除主方藥物外，天龍使用頻率位居其后。從關(guān)聯(lián)分析看，5個(gè)節(jié)氣除與四君子湯相關(guān)藥物關(guān)聯(lián)外，清明的2項(xiàng)關(guān)聯(lián)中還有陳皮，功效為理氣健脾、燥濕化痰，與節(jié)氣以及胃癌病機(jī)特點(diǎn)都相應(yīng)，而夏至與太子參成2項(xiàng)關(guān)聯(lián)也符合臨床實(shí)際。

3.2.3 聚類(lèi)而治 基于胃癌患者虛實(shí)錯(cuò)雜，寒熱并見(jiàn)的復(fù)雜病機(jī)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)中的系統(tǒng)聚類(lèi)來(lái)分析治法，不僅更符合臨床、時(shí)令、藥對(duì)配伍實(shí)際，也更能有效清晰得指導(dǎo)臨床組方用藥。8類(lèi)聚類(lèi)中前7類(lèi)都是以某個(gè)組方為基礎(chǔ)的加減用藥，與臨床實(shí)際相符合。而第8類(lèi)可能為組方剩余藥物，有消食和胃止痛、燥濕化痰、解毒補(bǔ)虛、解郁安神等藥，用于次癥加減，也表明胃癌患者正虛邪實(shí)的病機(jī)。由此得出結(jié)論，胃癌的主要治法為以六君子湯為主方的益氣健脾法和以消食藥組合的消食解郁法，并在不同節(jié)氣間注意治法的差別運(yùn)用。益氣健脾法為5個(gè)節(jié)氣間的主要治法，在清明和夏至期間使用頻率最高。而滲濕止瀉尤以夏至使用頻率最高，梅雨時(shí)節(jié)雨水盛，脾虛濕盛多泄瀉。春為陰中之陽(yáng)，少陽(yáng)，肝應(yīng)春而性主生發(fā)上升[12]，故平肝補(bǔ)腎法和疏肝和胃法以春分頻率最高。《內(nèi)經(jīng)博議·正六氣說(shuō)》中稱(chēng)秋分為“五氣陽(yáng)明燥金”[16]，故以生津潤(rùn)燥為主。沈師臨診時(shí)常告誡我們，遣方用藥應(yīng)追求精簡(jiǎn)、輕巧、靈活，善于變通，以最少的藥達(dá)到最大效果，減輕患者的經(jīng)濟(jì)以及心理負(fù)擔(dān)，自覺(jué)受益匪淺。

綜上所述，沈師治療胃癌用藥性味主要以甘溫藥物為主，茯苓和六君子湯基礎(chǔ)方是春分、清明、夏至、秋分、冬至5個(gè)節(jié)氣間的主要藥物，益氣健脾法則是主要治法。根據(jù)節(jié)氣的不同特點(diǎn)，沈師配以滲濕止瀉、疏肝和胃等治法，尤其注重春分、清明和夏至的加減用藥。本研究運(yùn)用多種數(shù)據(jù)挖掘方法探討沈師治療胃癌的用藥規(guī)律和節(jié)氣的關(guān)系，對(duì)臨床治療具有一定的指導(dǎo)意義。