張博，汪萌，靳鐳

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，武漢 430000)

甲狀腺激素對女性生育功能影響很大，甲狀腺受體廣泛表達(dá)于人的卵巢顆粒細(xì)胞和子宮內(nèi)膜細(xì)胞[1]，故甲狀腺功能異?？赡軙?dǎo)致排卵障礙、月經(jīng)不調(diào)、不孕等[2]。促甲狀腺激素(TSH)的檢測是一種經(jīng)濟簡便，能及時精確反映甲狀腺功能的方法[3]；而TSH水平變化會影響胚胎的生長發(fā)育[4]。目前，隨著不孕癥發(fā)病率的上升，輔助生殖技術(shù)(ART)也越來越多的用于育齡期婦女?？刂菩源倥怕?COH)是ART技術(shù)中不可或缺的一步。由于COH的作用，女性體內(nèi)TSH會發(fā)生一過性的增高[5-6]。TSH正常的范圍是0.35～4.94 mU/L，但是，對于TSH高于2.5 mU/L的ART女性而言，COH會使TSH一過性的高于正常值。這種不正常僅為暫時的，約持續(xù)1個月左右的時間[7]，這種TSH暫時性增高是否會影響早期妊娠結(jié)局，目前仍然存在爭議。美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(ASRM)和美國甲狀腺協(xié)會(ATA)出版的指南[8]支持的觀點為：對于ART女性而言，應(yīng)該將2.5 mU/L作為TSH上限閾值。但是，這一觀點并未完全被采納，TSH暫時性增高這一過程所產(chǎn)生的臨床影響仍存在爭議[9]。而且，中國是世界上ART技術(shù)應(yīng)用最廣泛的國家，但到目前為止，缺少中國的相關(guān)數(shù)據(jù)。因此，本研究目的在于探討在進(jìn)行IVF/ICSI的COH前，TSH水平高于2.5 mU/L，是否會造成早期胚胎丟失率增高。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2016年9月至2017年2月于武漢同濟醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心擬行IVF/ICSI的甲狀腺功能正常女性患者的臨床資料，根據(jù)血清TSH水平，將患者分為兩組：TSH≤2.5 mU/L 組和TSH>2.5 mU/L組，其中TSH≤2.5 mU/L 組納入830例，TSH>2.5 mU/L納入355例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)擬行傳統(tǒng)體外受精(IVF)或單精子卵胞漿內(nèi)注射(ICSI)患者；(2)可行鮮胚移植；(3)TSH水平在正常范圍(0.35 mU/L～4.94 mU/L)，且FT3、FT4正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無鮮胚可移植；(2)甲狀腺免疫學(xué)指標(biāo)甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性；(3)6個月內(nèi)服用任何激素類藥物，包括優(yōu)甲樂(L-T4)；(4)其他嚴(yán)重全身疾病。

本研究得到湖北省華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院倫理學(xué)審查委員會的批準(zhǔn)和支持，所有患者均簽署知情同意書。

二、研究方法

進(jìn)行IVF/ICSI的COH之前，所有患者均行TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)的血清學(xué)檢測。通過血清學(xué)篩查，選擇TSH水平在正常范圍內(nèi)(0.35 mU/L～4.94 mU/L)，F(xiàn)T3、FT4均正常的患者納入。同時，針對甲狀腺激素正常者，檢測甲狀腺免疫學(xué)指標(biāo)，排除TPOAb陽性患者。

在COH治療過程中，通過陰道B超和血清性激素檢測對所有患者進(jìn)行卵泡監(jiān)測。當(dāng)優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)到18 mm及以上時，肌肉注射HCG 0.25 μg(艾澤，MerckSerono,德國)，36 h后采卵。采卵3 d或5 d后行胚胎移植(ET)，其后常規(guī)給予黃體支持(雪諾酮，MerckSerono，德國90 mg)+達(dá)芙通(蘇威制藥，荷蘭，40 mg)。ET 12～14 d后，行HCG激素定量血清學(xué)檢測。ET后4～5周行陰道B超檢查，確定是否有孕囊及孕囊位置。主要指標(biāo)為早期胚胎丟失率，即超聲有孕囊但在妊娠12周內(nèi)無胎心或者胎心停止，次要指標(biāo)為臨床妊娠率及異位妊娠率，其中臨床妊娠指超聲有孕囊且孕囊在宮內(nèi)。異位妊娠指孕囊位置位于宮外。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況比較

本研究共納入1 185例甲狀腺功能正常女性患者，其中，TSH≤2.5 mU/L組830例，TSH>2.5 mU/L組355例，兩組血清TSH水平有顯著性差異(P<0.05)。同時，兩組間年齡、BMI、抗苗勒管激素(AMH)水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、HCG日孕酮(P)水平及不孕年限均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；而基礎(chǔ)FSH水平、竇卵泡數(shù)(AFC)及HCG日E2水平均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表1)。

表1 一般資料比較(-±s)

注：與TSH≤2.5 mU/L 組比較，*P<0.05；#：HCG日數(shù)值

二、移植相關(guān)參數(shù)及妊娠結(jié)局比較

比較兩組間移植相關(guān)參數(shù)，其中獲卵數(shù)、2PN率及囊胚形成率均無顯著性差異(P>0.05)。同時就妊娠結(jié)局而言，在TSH≤2.5 mU/L組，48例(5.8%) 患者發(fā)生早期胚胎丟失，441例(53.1%)獲得臨床妊娠，12例(1.4%)發(fā)生異位妊娠；在TSH>2.5 mU/L組，21例(5.9%)患者發(fā)生早期胚胎丟失，175例(49.3%)獲得臨床妊娠，3例(0.8%)發(fā)生異位妊娠；兩組間早期胚胎丟失率、臨床妊娠率及異位妊娠率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表2 移植相關(guān)參數(shù)及妊娠結(jié)局比較[(-±s)，n(%)]

三、早期胚胎丟失率的多因素分析

通過Logistic回歸多因素分析了各項指標(biāo)對早期胚胎丟失率的影響，發(fā)現(xiàn)COH前血清TSH水平對于早期胚胎丟失沒有顯著影響(OR1.134，P=0.680)(表3)。

表3 早期胚胎丟失率的多因素分析

討 論

甲狀腺激素對于生育影響重大，目前國內(nèi)很多生殖醫(yī)學(xué)中心對甲狀腺功能進(jìn)行常規(guī)篩查。對于甲狀腺功能異常患者而言，TSH水平處于異常范圍，ART臨床妊娠率降低，流產(chǎn)率增高已成共識。然而，對于甲狀腺功能正常(TSH正常范圍，免疫指標(biāo)正常)的患者而言，TSH對妊娠結(jié)局的影響，尤其是對早期胚胎丟失的影響一直存在爭議。因為，即使COH前TSH水平處于正常范圍，但若TSH高于2.5 mU/L，因激素藥物的影響，在COH過程中及其后一個月，TSH水平將暫時性的高于正常值。這種短暫性的TSH異常增高，對ART妊娠結(jié)局的影響一直不明確。即使是在ASRM(美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會)的指南[8]中，給出的建議也是不確定的。這個指南對這部分患者提出了兩個建議選擇：若TSH水平高于2.5 mU/L時，可多次行TSH監(jiān)測，一旦TSH水平超過正常值，則干預(yù)；或者，若TSH水平高于2.5 mU/L時，可服用優(yōu)甲樂以維持TSH低于2.5 mU/L。Reh等[10]曾探討ART女性的TSH閾值問題，認(rèn)為2.5 mU/L比較合適。但，Bernardi等[11]就TSH水平對早孕影響的研究表明，若TSH水平在正常范圍內(nèi)，即使高于2.5 mU/L，對于妊娠結(jié)局影響不大。盡管很多學(xué)者關(guān)注這方面研究[12-13]，但目前尚無定論。

本研究對我中心相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明，在進(jìn)行IVF/ICSI的COH前，TSH水平高于2.5 mU/L并不造成早期胚胎丟失率增高。本研究將TSH水平2.5 mU/L作為臨界值，將進(jìn)行IVF/ICSI助孕且甲狀腺功能正常的女性患者分為兩組。這兩組的年齡、不孕年限、BMI、AMH水平、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、孕酮水平和獲卵數(shù)、2PN率、囊胚形成率均沒有顯著性差異。同時，通過多因素分析，排除其他干擾因素，發(fā)現(xiàn)COH前TSH水平對于早期胚胎丟失的確沒有影響。

在女性卵巢、子宮內(nèi)膜中均存在TSH受體，且TSH是卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)鍵激素。所以，TSH水平對妊娠的重要性不言而喻[14-15]。COH過程中會暫時(約一個月)升高TSH水平，從而影響了胚胎植入和發(fā)育的內(nèi)環(huán)境。即，如果COH之前TSH>2.5 mU/L，在COH過程中，TSH水平會超過正常臨界值[16]。目前大家認(rèn)為，持續(xù)性的高TSH水平可能會提高流產(chǎn)率[17]。但短暫性的高TSH是否會導(dǎo)致流產(chǎn)，這個結(jié)論尚不明確。本研究提示，短暫性的高TSH水平對于早期流產(chǎn)并沒有影響。原因在于，除了TSH的血清濃度外，高水平TSH的作用時間可能是另一個關(guān)鍵因素。當(dāng)然，其背后機制尚未被闡明，需要更多的研究來解釋。

就局限性而言，本研究為回顧性研究，存在偏移。且納入樣本時間較短，因為本中心ART前常規(guī)檢測甲狀腺功能這項業(yè)務(wù)開展不久，故納入樣本時間有限，需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究。在COH過程中，我們沒有實時監(jiān)測TSH血清水平，有待進(jìn)一步的研究去完善。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在行IVF/ICSI的COH前，TSH水平高于2.5 mU/L并不造成早期胚胎丟失率增高。