羅雯薇

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院,廣東 深圳 518000)

宮頸癌是目前導(dǎo)致婦女死亡的第二大惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，且表現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。國內(nèi)外研究學(xué)者證實(shí)，人乳頭瘤病毒(HPV)的感染與宮頸癌的發(fā)生具有高度的相關(guān)性，是宮頸癌發(fā)生的必要條件。其中，持續(xù)性高危型HPV感染是宮頸癌及癌前病變的主要發(fā)病原因[1]。近年來，細(xì)菌學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，陰道微生物環(huán)境對(duì)HPV感染具有顯著的影響。在腫瘤初期，機(jī)體的全身免疫功能尚未改變，而宮頸局部已存在一定的免疫抑制，因此，研究HPV感染患者與陰道菌群、宮頸局部免疫功能的關(guān)系，對(duì)盡早發(fā)現(xiàn)相應(yīng)病變，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癌變風(fēng)險(xiǎn)，及其早期干預(yù)和治療具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2017年1月期間，自覺陰道瘙癢就診我院行分泌物檢查同時(shí)行宮頸篩查的患者,依據(jù)病理診斷結(jié)果，宮頸HPV陽性患者602例，175例確診為宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)，其中，宮頸低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組(LSIL組)69例，年齡27～64歲，平均(50.6±10.5)歲；宮頸高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變組(HSIL組)106例，年齡29～65歲，平均(51.2±11.8)歲；10例確診為宮頸癌，年齡30～67歲，平均(52.1±10.9)歲；另417例HPV陽性患者宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果正常，年齡29～67歲，平均(52.4±11.9)歲；另選取宮頸HPV陰性且宮頸活檢正常者85例作為對(duì)照組，年齡31～69歲，平均(52.3±11.4)歲。各組研究者的平均年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。入選者均已婚或有性生活史，自愿參與本次調(diào)查研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠和哺乳期婦女；子宮切除及有宮頸手術(shù)史的患者；長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素及免疫抑制劑的患者；有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙的患者。

1.2方法：陰道菌群的檢測(cè)是采用懸滴濕片法檢測(cè)滴蟲，采用革蘭染色法檢測(cè)霉菌、細(xì)菌性陰道病(BV)、淋球菌、乳酸桿菌；試劑盒檢測(cè)解脲支原體(Uu)、人型支原體(Mh)、衣原體；宮頸局部免疫功能的檢測(cè)是選擇患者的宮頸分泌物，采用免疫組化法檢測(cè)sIgA、CD4/CD8值；免疫因子檢測(cè)是采用ELISA法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(INF-γ)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)及IL-10。

2 結(jié)果

2.1不同組別研究對(duì)象陰道菌群的檢出情況分析：表1結(jié)果表明：所有研究對(duì)象均未檢出淋球菌，無法分析其與HPV感染之間的聯(lián)系；HPV陽性宮頸正常組、LSIL組、HSIL組、宮頸癌組患者的細(xì)菌性陰道病、解脲支原體、衣原體的檢出率和乳酸桿菌的陰性檢出率與對(duì)照組比較明顯增多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明細(xì)菌性陰道病、解脲支原體、衣原體檢出率的增加及乳酸桿菌的陰性檢出率的增加與HPV感染病情的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。而HPV陽性宮頸正常組、LSIL組、HSIL組、宮頸癌組滴蟲、霉菌和人型支原體的檢出率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明滴蟲、霉菌和人型支原體的感染與HPV感染無必然聯(lián)系。

表1不同組別研究對(duì)象陰道菌群的檢出情況分析[例(%)]

組別例數(shù)滴蟲霉菌BVUuMh衣原體乳酸桿菌對(duì)照組853(3.53)5(5.88)8(9.41)7(8.24)6(7.06)5(5.88)3(3.53)HPV陽性宮頸正常組41713(3.12)27(6.47)78(18.71)①83(19.90)①34(8.15)65(15.59)①45(10.79)①LSIL組692(2.90)5(7.25)15(21.74)①14(20.29)①7(10.14)15(21.74)①10(14.49)①HSIL組1064(3.77)7(6.60)35(33.02)①28(26.42)①12(11.32)26(24.53)①25(23.58)①宮頸癌組101(10.00)10(10.00)5(50.00)①3(30.00)①1(10.00)4(40.00)①3(30.00)①

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

2.2不同組別研究對(duì)象宮頸局部免疫指標(biāo)比較分析：表2結(jié)果表明：LSIL組、HSIL組的sIgA水平明顯高于正常組，經(jīng)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而宮頸癌組的sIgA水平顯著低于正常組和CIN組，經(jīng)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；說明CIN作為HPV感染后宮頸浸潤癌的癌前狀態(tài)，患者的免疫水平顯著高于正常標(biāo)準(zhǔn)，而隨著HPV感染的持續(xù)，發(fā)展為宮頸癌的患者，患者的免疫應(yīng)答水平大幅下降。而LSIL組、HSIL組和宮頸癌組CD4/CD8值≥1者的比例，與對(duì)照組比較明顯降低，經(jīng)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明HPV感染發(fā)展為宮頸癌的可能原因之一是宮頸局部細(xì)胞免疫功能下降。

表2不同組別研究對(duì)象宮頸局部免疫指標(biāo)比較分析

組別例數(shù)sIgA(x±s,g/L)CD4/CD8[例(%)] <1 ≥1 對(duì)照組852.9±0.812(14.12)73(85.88)HPV陽性宮頸正常組4173.3±0.987(20.86)330(79.14)LSIL組694.1±1.0①23(33.33)①46(66.67)①HSIL組1064.5±1.1①43(40.57)①63(59.43)①宮頸癌組100.3±0.1①7(70.00)①3(30.00)①

注：與對(duì)照組比較，P<0.05

2.3不同組別研究對(duì)象宮頸分泌物中TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-10的表達(dá)情況分析：由表3可見，LSIL組、HSIL組、宮頸癌組患者的 INF-γ、IL-2水平均顯著低于對(duì)照組，經(jīng)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而LSIL組、HSIL組、宮頸癌組患者的TNF-α、IL-10 水平與對(duì)照組比較，變化不大，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明，隨著HPV感染宮頸病變程度的加重，Th1/Th2的比值漂移越來越明顯，進(jìn)一步促進(jìn)了宮頸病變的發(fā)生與發(fā)展。

組別例數(shù)TNF-αINF-γIL-2IL-10對(duì)照組8545.53±6.9158.61±7.88167.90±12.3813.26±1.06HPV陽性宮頸正常組41746.12±7.7253.01±7.18156.03±12.4413.87±1.10LSIL組6946.89±7.90②47.09±4.09①120.03±13.33①13.67±1.23②HSIL組10647.15±8.09②46.57±4.03①123.58±14.45①14.22±1.83②宮頸癌組1049.85±8.22②23.57±2.36①81.67±14.16①13.45±2.04②

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05，②P>0.05

3 討論

宮頸癌是婦女常見的惡性腫瘤之一，我國每年約有13萬人新發(fā)現(xiàn)宮頸癌，隨著臨床對(duì)于宮頸癌篩查的重視程度的提高，早期宮頸癌的診斷率明顯提高，與之相關(guān)的研究也隨著增多[2-3]。人乳頭瘤病毒(HPV)是公認(rèn)的導(dǎo)致宮頸癌的危險(xiǎn)因素，據(jù)估計(jì)，至少75%的女性會(huì)在一生中的某個(gè)時(shí)期感染HPV，而絕大部分HPV感染患者為一過性感染，經(jīng)過一段時(shí)間，HPV病毒會(huì)被自然清除，不引發(fā)任何病變；而只有10%的HPV感染患者會(huì)發(fā)展為持續(xù)感染，即感染持續(xù)2年以上，而這部分持續(xù)感染的患者將有5%可能最終發(fā)展為宮頸癌[4]。宮頸癌的發(fā)生是一個(gè)長期的、連續(xù)的過程，由癌前病變逐漸發(fā)展為癌[5-6]。因此，重視HPV感染患者的早期診斷和干預(yù)對(duì)于預(yù)防宮頸癌的發(fā)生具有非常重要的意義，也是臨床醫(yī)生急需關(guān)注的問題。臨床研究已經(jīng)證實(shí)，宮頸HPV感染與患者陰道內(nèi)環(huán)境密切相關(guān)，正常的陰道菌群中90%為乳酸菌，乳酸菌只有處于優(yōu)勢(shì)菌群的位置時(shí)，才可以有效分解陰道上皮糖原，從而保證患者陰道的酸性環(huán)境，使各種致病菌及條件致病菌難以繁殖，有效杜絕細(xì)菌性陰道炎的發(fā)生，同時(shí)保持陰道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。在正常的陰道內(nèi)環(huán)境中，念珠菌不會(huì)致病[7-9]，而當(dāng)陰道內(nèi)乳酸桿菌減少時(shí)，加特納菌和厭氧菌繁殖易造成混合感染。因此，通過陰道給予乳酸桿菌可以有效增加陰道內(nèi)乳酸桿菌的數(shù)量，維持陰道菌群平衡，阻止有害菌的侵入，進(jìn)而促進(jìn)HPV感染患者的轉(zhuǎn)陰率，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，HPV感染患者隨著宮頸病變的發(fā)生發(fā)展，陰道菌群結(jié)構(gòu)明顯變化，細(xì)菌性陰道病、解脲支原體、衣原體的檢出率增加，乳酸桿菌屬明顯減少；CD4/CD8值≥1者的比例和INF-γ、IL-2水平明顯降低，表明陰道菌群失調(diào)、宮頸局部免疫功能的下降與HPV感染之間存在相關(guān)性，是宮頸病變發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。