李玉彬，謝利民*，于潼，張振南，王文岳，喬欣，殷勇，沈凌，吳飚，陳翰宇，付立新

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的膝關(guān)節(jié)疾病。是以膝關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)?。?］。KOA作為骨科門診的常見病多發(fā)于中老年人［2］。有研究顯示，約25%的50歲以上者患有退行性膝關(guān)節(jié)疼痛［3-4］。KOA作為一種漸進(jìn)性關(guān)節(jié)疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛及功能受限，使患者生活質(zhì)量受損，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)［5］。目前，西醫(yī)對KOA尚無特異性藥物治療，推薦口服或局部使用非甾體抗炎藥或曲馬朵以緩解癥狀［6］，但存在胃腸道刺激和心血管風(fēng)險［7］。晚期KOA治療多以人工關(guān)節(jié)置換術(shù)為主。但其經(jīng)濟(jì)成本較高，且有假體周圍感染、深靜脈栓塞和肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險［8］。中醫(yī)藥在減輕KOA癥狀、調(diào)理體質(zhì)、延緩疾病發(fā)展等方面有較好的療效?；钛⑹侵袊嗅t(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院名老中醫(yī)杜自明先生的經(jīng)驗(yàn)方，主要用于治療風(fēng)濕痹癥、久傷不愈、經(jīng)穴不合及創(chuàng)傷出血、傷后腫痛、疼痛瘀血［9］，1999年經(jīng)北京市衛(wèi)生和計生局批準(zhǔn)為廣安門醫(yī)院第一批院內(nèi)制劑〔（99）京衛(wèi)藥制審字第509號〕。本研究以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，在充分尊重原處方組方思想和用藥風(fēng)格的基礎(chǔ)上，對活血散進(jìn)行拆方研究，旨在探討活血散及其拆方治療KOA的臨床療效，從而為中醫(yī)藥更好地防治KOA提供臨床借鑒和研究思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年2—6月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院骨科門診收治的KOA患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～75周歲；（2）疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分＞3分；（3）兩周內(nèi)未經(jīng)過系統(tǒng)性治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重KOA需手術(shù)治療者；（2）合并嚴(yán)重心、肺、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病及精神障礙患者；（3）過敏體質(zhì)者，對2種或2種以上食物或藥物過敏者；（4）妊娠、準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女；（5）正在參加或治療前1個月曾參加過其他藥物臨床試驗(yàn)者；（6）酗酒和/或服用精神活性物質(zhì)，藥物濫用者和依賴者。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會制定的《膝骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007年版）》：（1）近1個月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛；（2）X線片（站立或負(fù)重位）示關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和/或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；（3）關(guān)節(jié)液（至少2次）清亮、黏稠，白細(xì)胞（WBC）＜2 000 個/ml；（4）中老年患者（≥40歲）；（5）晨僵≤30 min；（6）活動時有骨摩擦音（感）。綜合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和X線片檢查。符合（1）、（2）或（1）、（3）、（5）、（6）或（1）、（4）、（5）、（6）可診斷為KOA［10］。

1.3 分組及治療方法 根據(jù)患者的用藥意愿，將納入患者分為活血散原方組30例、溫經(jīng)通絡(luò)方組19例、行氣活血方組17例、活血散精簡方組30例。其中，活血散原方組成：羌活、獨(dú)活、乳香、沒藥、制川烏、制草烏、香附（炙）等共18味；活血散精簡方組成：羌活、獨(dú)活等共10味中藥；溫經(jīng)通絡(luò)方由活血散精簡方加活血散原方中溫經(jīng)通絡(luò)類藥味組合而成，共14味中藥；行氣活血方由活血散精簡方加活血散原方中行氣活血類藥味組合而成，共13味中藥。以上4組方藥用法：將中藥磨成粉，放進(jìn)容器，然后取適量溫開水與粉劑30 g混合并攪拌至糊狀后敷于患膝，并先后予棉紙及彈性繃帶覆蓋包扎固定。1次/d，14 d為1個療程。上述4組方藥均由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院大興制劑室提供。

1.4 觀察指標(biāo) 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、病程等。并采用VAS評分評價膝關(guān)節(jié)的疼痛程度；采用骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分評價患側(cè)膝關(guān)節(jié)癥狀；采用膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證候患者報告結(jié)局（PRO）評價量表計算患者的中醫(yī)證候積分；記錄各組患者治療過程中不良反應(yīng)，包括局部皮膚情況和生命體征等。

1.4.1 膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分 由本院醫(yī)師在紙上畫一條0～10 cm的線段，分別代表不同程度的疼痛，計為0～10分，0分表示無痛，10分代表劇痛?；颊吒鶕?jù)自我感覺在線段上畫一斜線，斜線與線段相交點(diǎn)即為VAS評分。

1.4.2 WOMAC WOMAC從疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能3方面來評估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能，共24個條目，其中疼痛部分5個條目、僵硬的部分2個條目、關(guān)節(jié)功能部分17個條目，每個條目計為0～10分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。WOMAC評分越高，表明患側(cè)膝關(guān)節(jié)癥狀越嚴(yán)重［11］。

1.4.3 中醫(yī)證候積分 采用PRO評價量表計算患者的中醫(yī)證候積分［12］。采用11級評分法，分別計為0～10分，0分代表無此類癥狀或正常，10分代表此類癥狀嚴(yán)重甚至無法忍受?；颊咭罁?jù)自身主觀癥狀自行打分。每個條目評分方法：條目得分×相應(yīng)條目的權(quán)重系數(shù)×10，將11個條目的評分相加即為總分。PRO量表滿分為99 分，評分越高病情越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組一般資料比較 4組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表1 4組一般資料比較Table1 Comparison of baseline data between the four groups

2.2 4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分比較 治療前4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，活血散精簡方組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分與溫經(jīng)通絡(luò)方組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后活血散原方組、行氣活血方組、活血散精簡方組患者膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分比較（s，分）Table 2 Comparison of VAS score for subjective knee pain between the four groups

表2 4組膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分比較（s，分）Table 2 Comparison of VAS score for subjective knee pain between the four groups

注：與溫經(jīng)通絡(luò)方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05；VAS=視覺模擬評分法

組別 例數(shù) 治療前 治療后活血散原方組 30 5.6±2.1 3.7±2.5b溫經(jīng)通絡(luò)方組 19 5.7±1.8 4.9±1.8行氣活血方組 17 5.1±1.9 3.4±1.8b活血散精簡方組 30 5.1±2.0 3.2±1.8ab F值 0.604 2.800 P值 0.475 0.006

2.3 4組WOMAC評分比較 治療前4組WOMAC評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4組WOMAC評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，活血散原方組、活血散精簡方組與行氣活血方組WOMAC評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后4組WOMAC評分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05，見表3）。

表3 4組WOMAC評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of WOMAC score between the four groups

表3 4組WOMAC評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of WOMAC score between the four groups

注：與行氣活血方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05；WOMAC=骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)

組別 例數(shù) 治療前 治療后活血散原方組 30 62.6±37.1 47.3±38.4ab溫經(jīng)通絡(luò)方組 19 78.0±45.2 68.3±43.8b行氣活血方組 17 67.0±42.9 74.9.0±44.6b活血散精簡方組 30 67.7±34.1 48.1±31.6ab F值 0.621 2.719 P值 0.603 0.013

2.4 4組中醫(yī)證候積分比較 治療前4組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后4組中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，活血散原方組、活血散精簡方組與溫經(jīng)通絡(luò)方組中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后活血散原方組、行氣活血方組、活血散精簡方組患者中醫(yī)證候積分與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 各組中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the four groups

表4 各組中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the four groups

注：與溫經(jīng)通絡(luò)方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后活血散原方組 30 32.6±14.9 24.9±15.9ab溫經(jīng)通絡(luò)方組 19 41.9±21.1 36.5±18.0行氣活血方組 17 34.0±19.8 24.7±14.8b活血散精簡方組 30 35.0±17.5 25.5±13.9ab F值 1.259 2.781 P值 0.293 0.045

2.5 4組不良反應(yīng) 16例患者在局部用藥后發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為用藥后局部出現(xiàn)暗紅色斑疹或丘疹，伴瘙癢感，終止用藥后癥狀自行緩解。其中活血散精簡方組2例，活血散原方組2例，溫經(jīng)通絡(luò)方組1例，行氣活血方組11例。

3 討論

KOA屬于中醫(yī)學(xué)“痹病”范疇，是中醫(yī)骨傷科治療的優(yōu)勢病種［13］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA發(fā)病以肝腎虧虛為內(nèi)因，風(fēng)寒濕邪侵襲及勞損為外因，瘀血及痰濕為病理產(chǎn)物，主要分型包括風(fēng)寒濕痹、風(fēng)濕熱痹、瘀血痹阻及肝腎不足四型。肝腎虧虛或氣血不足，抵御無力，風(fēng)寒濕邪乘虛而入，留于關(guān)節(jié)，痹而不通，或勞力傷損，氣滯血瘀，絡(luò)脈痹阻，關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)而發(fā)病。故治療常以活血通絡(luò)止痛、補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)散寒除濕為法［13］。中藥制劑廣泛應(yīng)用于KOA的防治，包括口服藥物及外用的敷貼類膏劑散劑等。有研究表明，中藥外治治療KOA近期療效較好［14］。臨床常用的外用中成藥多為橡皮膏制劑，但存在不同程度的皮膚過敏癥狀，限制了其使用。因此開發(fā)療效更好、不良反應(yīng)更少的中藥新藥有利于促進(jìn)外用中藥制劑的廣泛應(yīng)用。

活血散用于KOA的治療已有百余年歷史，活血散原方主要由香附、乳香、沒藥、獨(dú)活、續(xù)斷、川芎等18味中藥組成。主要功效為溫經(jīng)散寒祛濕，活血消腫止痛。在1994年，有動物實(shí)驗(yàn)研究表明，活血散能顯著抑制小鼠耳及足跖炎性腫脹，提高小鼠尾尖痛閾值，縮短小鼠尾尖出血時間。活血散諸藥合用通過抑制局部無菌性炎性滲出和促進(jìn)水腫吸收，減輕局部組織細(xì)胞的低氧和代謝紊亂，減輕局部組織的損害，有利于創(chuàng)傷組織的修復(fù)愈合［15］。有研究表明，活血散外敷對KOA的總療效優(yōu)于萘丁美酮，主要表現(xiàn)在改善日常生活能力和消腫方面［16］。但是由于活血散原方組成方藥達(dá)18味之多，成本較高，藥味繁瑣，且多種復(fù)雜藥物成分與皮膚長時間接觸可能會出現(xiàn)皮膚過敏等不良反應(yīng)，不適于中藥新藥開發(fā)，因此本研究以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以減毒增效降低成本為目的，在充分尊重原處方的組方思想、用藥風(fēng)格及功能主治基本一致的原則下，去除功能相近及明確有毒的藥味，得到活血散精簡方。

本研究結(jié)果顯示，活血散精簡方組與活血散原方組在膝關(guān)節(jié)疼痛VAS評分、WOMAC評分、中醫(yī)證候積分方面無差異，活血散精簡方去除含有毒性成分烏頭堿的川烏、草烏以及功效重復(fù)的部分藥味，處方得到精簡優(yōu)化，便于新藥研發(fā)及質(zhì)量控制。活血散精簡方保留了對藥羌活、獨(dú)活以祛風(fēng)除濕止痛，合乳香、沒藥活血行氣、消腫止痛共為君藥；小茴香溫腎散寒、祛寒止痛，當(dāng)歸通經(jīng)消腫、活血止痛為臣藥；皂角刺祛風(fēng)、消腫為佐藥；肉桂補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨歸肝腎經(jīng)，為使藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，羌活水煎液具有顯著的抗感染、陣痛及體外促透作用［17-18］，是未來開發(fā)治療骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛的“混雜藥物”的重要來源［19］。獨(dú)活水煎液具有良好的抗感染、鎮(zhèn)痛作用［20］，動物實(shí)驗(yàn)表明獨(dú)活揮發(fā)油對兔KOA具有保護(hù)作用［21］。乳香外用發(fā)揮消炎止痛之功效，發(fā)現(xiàn)乳香揮發(fā)油中的α-蒎烯、辛醇、4-松油烯、十二醇等均為透皮吸收促進(jìn)劑［22］；沒藥具有較好的抗感染和化瘀消腫作用［23］。上述4味君藥共用，使全方具有很強(qiáng)的抗感染作用。綜上所述，活血散精簡方的臨床療效值得肯定，為后續(xù)進(jìn)一步開發(fā)研究提供了一定的臨床基礎(chǔ)。

作者貢獻(xiàn)：李玉彬負(fù)責(zé)收集病歷、數(shù)據(jù)整理與分析及撰寫論文；謝利民負(fù)責(zé)研究設(shè)計、研究實(shí)施、質(zhì)量控制、結(jié)果分析與解釋；于潼、張振南、王文岳、喬欣、殷勇、沈凌、吳飚、陳翰宇、付立新負(fù)責(zé)收集病歷與數(shù)據(jù)整理。

本文無利益沖突。