吳　佳, 趙滌非

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院 無錫市第四人民醫(yī)院 放療科, 江蘇 無錫, 214000)

放射治療是食管癌治療的主要手段之一，但局部失敗及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍常見。近年關(guān)于中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)與惡性腫瘤患者預(yù)后關(guān)系的研究日漸增多，多種分子和細(xì)胞水平的研究證實(shí)了二者間的相關(guān)性。國內(nèi)外通過對鼻咽癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌等惡性腫瘤的前瞻性研究[1-2]發(fā)現(xiàn)NLR具有較高的敏感性和特異性。本研究采用回顧性研究方法，分析了食管癌患者放療前NLR與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

收集2002年1月—2012年12月隨訪資料完整且在本院接受食管癌放療的86例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。入組標(biāo)準(zhǔn): ① 病理學(xué)證實(shí)為食管鱗癌; ② 未行手術(shù)治療; ③ 無急性炎性反應(yīng)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。于放療前1周內(nèi)進(jìn)行血常規(guī)檢查，計(jì)算NLR。

1.2　隨訪及生存分析

放療后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，放療后2～5年每3～6個(gè)月隨訪1次，放療5年后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括病史采集、腫瘤標(biāo)志物檢查、上消化管造影、胸腹部CT、胃鏡等。生存時(shí)間的起點(diǎn)為病理確診時(shí)間，終點(diǎn)為患者復(fù)發(fā)或死亡時(shí)間。末次隨訪日期為2017年10月31日。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)比較分類變量,t檢驗(yàn)比較正態(tài)分布的計(jì)量資料。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，計(jì)算總生存及無病生存，并Log-rank法檢驗(yàn); 多因素分析通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型完成，確定影響預(yù)后的獨(dú)立因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

本研究以NLR平均值作為截點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)得出NLR平均值為2.56, 將NLR≥2.56定義為NLR升高。NLR與臨床病理特征的關(guān)系: 86 例食管癌患者中，男53例，女33例; 年齡44～76歲，中位年齡65歲，平均年齡65歲。放療前低NLR組與高NLR組的年齡、性別比較均無顯著差異(P>0.05); 而TNM分期、腫瘤分化程度及復(fù)發(fā)情況的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。放療前高NLR組患者的分期較晚，腫瘤分化程度較低，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也可能相對較高。見表1。

表1　不同中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值組食管癌患者的臨床病理特征

與NLR≥ 2.56比較, *P<0.05, **P<0.01。

總生存的單因素及多因素分析: 中位生存時(shí)間為29個(gè)月, 1、3與5年總生存率分別為75.0%、40.8% 和 22.5%。單因素分析結(jié)果表明, NLR、腫瘤分化程度、TNM分期及化療與食管癌患者放療后總生存率相關(guān)(P<0.05)。放療前高NLR組患者的3、5年總生存率分別為32.3%、14.0%, 放療前低NLR組患者的3、5年總生存率分別為52.8%、33.2%。多因素分析結(jié)果表明, NLR、腫瘤分化程度、TNM分期及化療是食管癌放療后總生存的獨(dú)立預(yù)后影響因素(P<0.05)。無病生存的單因素及多因素分析: 中位生存時(shí)間為14個(gè)月。單因素分析結(jié)果表明, NLR、腫瘤分化程度、TNM分期及化療與食管癌患者放療后無病生存率相關(guān)(P<0.05)。放療前高NLR組患者的1、3年無病生存率分別為45.0%、18.3%, 放療前低NLR組患者的1、3年無病生存率分別為72.8%、44.9%。多因素分析結(jié)果表明, NLR、腫瘤分化程度、TNM分期及化療是食管癌患者放療后無病生存的獨(dú)立相關(guān)因素(P<0.05)。見表2。

表2　食管癌放療后患者總生存和無病生存的單因素和多因素分析

3　討　論

通過對腫瘤免疫與分子機(jī)制進(jìn)行研究，認(rèn)為炎性反應(yīng)是影響腫瘤患者預(yù)后的重要因素。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加和(或)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對或相對減少導(dǎo)致了NLR的升高。目前中性粒細(xì)胞參與惡性腫瘤進(jìn)展的機(jī)制尚不明確。Queen[2]研究表明，在腫瘤周圍組織中常分布著中性粒細(xì)胞，其分泌了大量血管內(nèi)皮生長因子，可提供適宜的微環(huán)境促進(jìn)了腫瘤局部浸潤及轉(zhuǎn)移。同時(shí)中性粒細(xì)胞可能參與誘導(dǎo)抑癌基因的突變和受體、補(bǔ)體及免疫球蛋白的降解，對腫瘤細(xì)胞的增殖和分化具有促進(jìn)作用。而淋巴細(xì)胞則在腫瘤細(xì)胞的破壞與凋亡過程具有重要作用。其中CD4+T淋巴細(xì)胞分泌干擾素γ, 對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性作用; 抗原遞呈細(xì)胞提供了雙刺激信號，激活了CD8+T淋巴細(xì)胞，聚集至腫瘤部位，發(fā)揮特異性細(xì)胞毒效應(yīng)，包括釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，產(chǎn)生破壞細(xì)胞膜、降解DNA或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等作用[3]。NLR升高可能增強(qiáng)了腫瘤的侵襲性，同時(shí)抑制了機(jī)體免疫反應(yīng)，提示腫瘤預(yù)后不良。

TNM分期系統(tǒng)目前仍是食管癌預(yù)測預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)，但是該分期系統(tǒng)對大體解剖的依賴性較大，在預(yù)后評估方面存在諸多缺陷，對患者做出精準(zhǔn)化預(yù)測比較困難。Sato等發(fā)現(xiàn)食管癌化療前NLR≥2.2，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加，而化療的療效可能明顯降低[4]。Sharaiha[5]的研究顯示, NLR升高可作為食管癌患者根治術(shù)后的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，NLR升高者無病生存期和總生存期均較短。蘇子劍等[6]對345例食管癌手術(shù)患者的回顧性調(diào)查也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，進(jìn)一步分層研究結(jié)果表明NLR對于不同分期、化療與否及復(fù)發(fā)與否的食管癌患者均顯示出了良好的預(yù)測價(jià)值。Absenger[7]對504例腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn), NLR在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間、總體生存率的預(yù)測中具有重要作用。許多文獻(xiàn)中均證實(shí)了術(shù)前NLR可作為評價(jià)食管癌患者獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，并且具有較高的敏感性及特異性，但對接受放療的食管癌患者類似研究并不多見。

本研究回顧性分析了82例食管癌放療患者，發(fā)現(xiàn)放療前高NLR組患者存在著分期晚、腫瘤分化程度低、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn)，單因素分析結(jié)果表明，放療前NLR升高導(dǎo)致患者總生存率及無病生存率降低，提示預(yù)后較差，多因素分析結(jié)果表明NLR是食管癌患者放療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。目前放療同期是否需要化療尚無定論, Sato的研究表明治療前NLR高及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是病理應(yīng)答不良的獨(dú)立影響因素, NLR<2.2組病理應(yīng)答陽性為56%, 而NLR≥2.2組病理應(yīng)答陽性僅為21%，因此認(rèn)為高NLR組化療療效不佳，但該研究樣本量較小，臨床價(jià)值有限。本研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合化療組總生存及無病生存均優(yōu)于單純放療組，但本研究中部分化療患者一般情況相對較好，治療耐受性相對較強(qiáng)，可能影響了隨訪的結(jié)果，所以NLR升高者同步放化療的療效有待進(jìn)一步的研究。

放療在食管癌綜合治療中具有重要地位，而放射敏感性與患者預(yù)后密切相關(guān)，放射敏感性高者生存時(shí)間明顯延長。所以準(zhǔn)確評估食管癌的放射敏感性，由此個(gè)體化治療方案是食管癌放射治療研究的重要方向。李曉惠等通過對鼻咽癌放射敏感性的研究發(fā)現(xiàn)，隨著NLR逐漸升高，鼻咽癌患者放射敏感性逐漸下降[8]。但目前尚無NLR和食管癌患者放射敏感性相關(guān)性的報(bào)道，是否可依據(jù)NLR篩選出不同放射敏感性的食管癌患者，以制定精確化個(gè)體化的放療方案，以提高放療療效，減輕不良反應(yīng)，還有待多中心、大樣本研究來驗(yàn)證。