楊　歡, 張歡歡, 施瑜彬, 莊文芳, 彭永德

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院, 1. 內(nèi)分泌科; 2. 檢驗科; 3. 急診科, 上海, 200336; 4. 上海市東醫(yī)院 檢驗科, 上海, 200090; 5. 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 上海, 200080)

近年來多項指南把二甲雙胍作為2型糖尿病(T2DM)治療的基礎(chǔ)用藥，建議在沒有反應(yīng)指征或嚴重的不良反應(yīng)時，將其作為一線藥物。當(dāng)糖尿病并發(fā)其他疾病如肺炎時，對是否需要停用二甲雙胍以避免乳酸水平升高和乳酸酸中毒的疑慮始終存在，從而限制了二甲雙胍的使用，造成血糖的波動。血乳酸和C反應(yīng)蛋白(CRP)是與肺炎預(yù)后相關(guān)的重要生物標(biāo)志物[1], 本研究觀察二甲雙胍對血漿乳酸和CRP等的影響，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2014年6月—2017年11月上海市同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科或呼吸內(nèi)科住院的伴T2DM的肺炎患者75例，平時均使用二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)降糖治療，其中男43例，女32例，年齡41～81歲，平均年齡(55.87±16.52)歲。按照隨機數(shù)字表法分為入院后繼續(xù)使用二甲雙胍(二甲雙胍組)38例，其中男22例，女16例; 入院后停用二甲雙胍，改用其他降糖藥(非二甲雙胍組)37例，其中男21例，女16例。以不伴有肺炎的門診T2DM患者30例作為對照組。根據(jù)肺炎嚴重程度評分(PSI)將75例患者分為有低風(fēng)險者24例，中等風(fēng)險者26例，高度風(fēng)險者25例。所有患者肺炎發(fā)病前均在門診規(guī)律隨訪，病情穩(wěn)定。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，且簽署知情同意書。

入選患者均經(jīng)過檢查排除以下情況: 確診T2DM時間短于1年; 入院前使用二甲雙胍時間小于6個月或使用二甲雙胍有明顯不良反應(yīng); 嚴重心、肝、腎疾病; 近期手術(shù)、外傷病史; 近期肺炎病史，或者同時伴有其他部位感染或院內(nèi)獲得性肺炎; 免疫系統(tǒng)疾病; 使用激素等其他藥物; 酗酒; 不愿住院觀察或不愿復(fù)查相關(guān)血液指標(biāo)。

所有患者入院時均記錄性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病病程、平均動脈壓、血氧飽和度，并檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平、入院第一次空腹血糖水平、空腹胰島素水平(Fins)、腎小球濾過率(eGFR)、腦鈉尿肽(BNP)水平、血漿CRP、血漿乳酸水平等資料; 對照組患者的相關(guān)資料為門診隨訪所得。腎小球濾過率計算采用簡化MDRD公式: eGFR=186×Scr-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)。

1.2　診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病的診斷: 有明確的T2DM病史，所有患者均按照中國2型糖尿病防治指南2013年版推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)確立診斷，通過葡萄糖氧化酶-過氧化物酶法測定靜脈血糖。肺炎的診斷和風(fēng)險分層: 肺炎的診斷符合2013年版中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會“社區(qū)獲得性肺炎診斷與治療指南”的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn); 肺炎的風(fēng)險分層采用PSI評分，評分<90分為低風(fēng)險，90～130分為中度風(fēng)險，評分>130分為高風(fēng)險。血漿乳酸和CRP的測定: 血液標(biāo)本用肝素-氟化鈉抗凝，并冷藏，立即送檢。乳酸測定采用美國Biovision公司提供的乳酸氧化酶法試劑盒; CRP測定采用上海朗康生物提供的雙抗體夾心ELISA法試劑盒。使用東芝TBA-40FR全自動生化分析儀進行檢測。

1.3　研究方法

患者入院時進行PSI評分; 入院后均按照“社區(qū)獲得性肺炎診斷與治療指南”常規(guī)抗感染、化痰、舒張支氣管平滑肌等治療。所有患者檢測三餐前及睡前(22: 00)血糖并依據(jù)血糖水平調(diào)整降糖藥。非二甲雙胍組的患者入院后停用二甲雙胍，依據(jù)血糖監(jiān)測情況給予其他口服降糖藥或胰島素。二甲雙胍組患者劑量為0.75～1.5 g, 餐中服用。

所有患者在入院即刻和入院后第3、5、7天的清晨空腹留取血液標(biāo)本, 7 d內(nèi)出院的患者在門診復(fù)診時留取血標(biāo)本。記錄患者口溫退至37.5 ℃的時間(以當(dāng)日最高體溫為準(zhǔn))、住院時間和造影劑使用例數(shù)。

1.4　統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示連續(xù)型變量; 以[n(%)]表示分類變量。采用方差分析比較多組計量資料，如果存在統(tǒng)計學(xué)差異，進一步的比較采用SNK法進行兩兩比較; 采用卡方檢驗比較計數(shù)資料; 兩個因素之間的相關(guān)性采用Logistic回歸分析。顯著性檢驗取雙側(cè)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1　入院時一般資料的比較

患者依從性良好，無失訪退出研究的患者。2組組間、2組和對照組入院時的基本情況無顯著差異(P>0.05); 二甲雙胍組、非二甲雙胍組和對照組入院時血漿CRP和乳酸水平有顯著差異(P<0.01), 但二甲雙胍組和非二甲雙胍組無顯著差異(P>0.05), 見表1。

表1　3組一般資料的比較

2.2　2組CRP水平、造影劑使用例數(shù)、退熱時間 和住院時間比較

治療后2組的CRP水平均呈現(xiàn)下降趨勢; 第3、5、7天，二甲雙胍組血漿CRP水平較非二甲雙胍組低，但無顯著差異(P>0.05); 二甲雙胍組體溫恢復(fù)時間和住院時間較非二甲雙胍組短，但無顯著差異(P>0.05), 見表2。

表2　2組CRP水平、造影劑使用例數(shù)、退熱時間和住院時間的比較

2.3　2組乳酸水平的比較

治療后2組的乳酸水平均呈現(xiàn)下降趨勢, 2組各時點血乳酸水平比較均無顯著差異(P>0.05), 見表3。

表3　2組不同時間乳酸水平的比較　mmol/L

2.4　血漿乳酸水平與PSI指數(shù)、CRP、二甲雙胍 使用、退熱時間和住院時間的相關(guān)性

通過對入院第3天的血乳酸水平與入院時PSI指數(shù)、入院時CRP、二甲雙胍使用、退熱時間和住院時間進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)血乳酸水平與入院時PSI指數(shù)、入院時CRP、退熱時間、住院時間呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.632、0.457、0.614、0.485,P<0.05), 與是否使用二甲雙胍無關(guān)(r=0.125,P>0.05), 見表4。

3　討　論

二甲雙胍抑制糖異生酶，阻止乳酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖，導(dǎo)致乳酸堆積; 當(dāng)組織缺氧時，乳酸不能分解為二氧化碳和水排出體外，更易引起乳酸的增加[2-5]。故當(dāng)有組織缺血缺氧，如感染性休克、心功能不全等情況存在時，二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒(MALA)發(fā)生率有可能增加。本研究在排除血壓、血氧飽和度、年齡、心功能、腎功能、造影劑、飲酒等差異后觀察發(fā)現(xiàn)，對于平時服用二甲雙胍降糖又并發(fā)肺炎的T2DM患者，繼續(xù)使用二甲雙胍并不影響患者血漿乳酸水平，不延長退熱時間和住院時間，可以安全地繼續(xù)使用。近年來多項大樣本前瞻性的研究[6-9]發(fā)現(xiàn)，與其他降糖藥物比較，長期服用二甲雙胍并不增加乳酸酸中毒的發(fā)生率；糖尿病患者乳酸酸中毒發(fā)生率高于一般人群，系糖尿病本身的代謝紊亂、微循環(huán)障礙、組織缺血缺氧所致，與MALA關(guān)系不大[10-13]; 許多以前認為不適宜使用二甲雙胍的患者使用治療劑量的二甲雙胍并不導(dǎo)致血乳酸升高和MALA的發(fā)生[14-15]; 還有研究[16]表明，二甲雙胍可促進乳酸分解，這種作用與其抑制糖異生的作用可以相互抵消。本研究中，并發(fā)肺炎的T2DM患者，二甲雙胍同樣不增加MALA的發(fā)生。在對血漿乳酸水平與PSI指數(shù)、CRP、二甲雙胍使用、退熱時間和住院時間的相關(guān)性進行分析后進一步提示，乳酸水平與感染的嚴重程度、病情危險分層正相關(guān)，而與二甲雙胍的應(yīng)用無關(guān)。同時乳酸水平較高的患者發(fā)熱時間和住院時間也較長。

表4　血漿乳酸水平與PSI指數(shù)、CRP、二甲雙胍使用、退熱時間和住院時間的相關(guān)性

本研究還觀察到，二甲雙胍組患者在治療的第3、5、7天的CRP水平低于非二甲雙胍組。有研究表明，二甲雙胍能通過抑制RAC-PK[17]、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)[18]、抑制雷帕霉素靶蛋白(mTOR)合成通路等途徑，抑制NF-kB活化，減少促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6等分泌，增加抗炎因子如IL-4、IL-10等合成而發(fā)揮抗炎作用，抑制氧化應(yīng)激，從而減少T2DM患者的微炎癥，能降低其血漿CRP水平。理論上講，二甲雙胍的這些抗炎作用，對感染性疾病是有益的。