李友濤　萬仁平　黃淼龍　陳　翀　廖洪亮　陳慧勇　劉文粵　甘　穩(wěn)

據(jù)《2015年中國癌癥統(tǒng)計》報道，中國新增癌癥患者達430萬例，其中肺癌引起的死亡率居第1位[1-2]。由于中國肺癌的致病機制、基層診療措施及經(jīng)濟水平等因素的影響，肺癌的早期篩查及診斷模式在中國仍處于發(fā)展階段，絕大多數(shù)肺癌患者在確診時已到達中晚期[3]。因此，肺癌的一線化療方案的制定尤為重要，特別是針對肺腺癌。本研究針對肺腺癌確診的晚期患者，采用奈達鉑分別聯(lián)合紫杉醇和培美曲塞的一線化療方案治療，比較了2種方案在臨床療效、腫瘤標(biāo)志物表達變化、不良反應(yīng)等方面的差異。

1　資料與方法

1.1　納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究為臨床試驗，納入標(biāo)準(zhǔn)：a.年齡18～70歲且符合肺腺癌診斷結(jié)果的初治患者；b.經(jīng)影像學(xué)檢查且存在至少1個可測量的腫瘤病灶；c.患者TNM分期Ⅲb～Ⅳ期，預(yù)計生存期超過3個月；d.KPS評分高于80分；e.患者血常規(guī)、心、肝、腎功能指標(biāo)正常，且不存在化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：a.年齡低于18歲或者超過70歲；b.已接受過任意藥物的化療方案；c.存在嚴(yán)重的心、肝、腎功能病變者；d.血常規(guī)異?；颊撸籩.預(yù)計無法耐受化療藥物者；f.預(yù)計生存期低于3個月。

1.2　一般資料

自2014年6月至2017年6月，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，符合本研究的入組患者共計60例，其中男性患者41例，女性患者19例。入組患者年齡范圍為27～70(51.33±11.34)歲，中位年齡51歲，Ⅲb期患者44例、Ⅳ期患者16例。采用隨機分組法原則，由計算機生成數(shù)字編碼后，隨機對入組患者進行分組及方案治療。本研究共分為A組和B組，每組30例患者。2組患者在各項指標(biāo)間均不存在統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1　2組患者基本指標(biāo)比較(例，%)

1.3　治療方案

A組患者采用紫杉醇聯(lián)合奈達鉑化療方案?；颊咴诨熐埃M行藥物預(yù)處理。待紫杉醇靜脈滴注前1天，靜脈滴注地塞米松10 mg+100 ml生理鹽水，1次/天(共3次)；在化療方案實施前30 min，給予0.4 g西咪替丁和20 mg苯海拉明肌注注射。化療方案：第1天靜脈滴注175 mg/m2紫杉醇(紫杉醇注射液，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，60 mg/支)+500 ml 5%葡萄糖溶液；第1天給予75 mg/m2奈達鉑(魯貝，齊魯制藥股份有限公司，10 mg/支)+500 ml生理鹽水。每21天為1個化療周期。

B組患者采用培美曲塞聯(lián)合奈達鉑化療方案。同樣，患者在化療前進行藥物預(yù)處理?；颊咴诨熐?天給予地塞米松10 mg+100 ml生理鹽水靜脈滴注，1次/天(共3次)；同時，進行維生素B12針(1 mg/支)肌注和葉酸片口服；化療方案：患者于第1天靜脈滴注500 mg/m2培美曲塞二鈉(培德，揚子江藥業(yè)集團，0.1 g/支)+100 ml生理鹽水；第1天，給予75 mg/m2奈達鉑+500 ml生理鹽水靜脈滴注。每個入組患者在化療前均進行常規(guī)鎮(zhèn)吐、護胃等處理。2種方案的化療均以21天為1個周期，所有患者化療時間不少于2個周期。

1.4　隨訪及療效評價方式

本研究對入組患者進行了短期隨訪和長期隨訪。短期隨訪主要為在每個化療周期開始前進行血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物檢測，肝、腎功能及心電圖的檢測；在每個化療周期結(jié)束后到下個化療周期開始前，依據(jù)NCI-NTC V3.0的評價標(biāo)準(zhǔn)，對不良反應(yīng)進行記錄評價。此外，每2個化療周期進行胸部CT掃描，依據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，對腫瘤病灶進行評估。長期隨訪主要為患者化療結(jié)束后隨訪，包括每月的電話隨訪及每半年的門診隨訪，主要對血清學(xué)及胸部CT掃描結(jié)果進行評價。患者的最長隨訪時間為1年1個月。

1.5　統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件對結(jié)果數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，其中計量數(shù)據(jù)采用t檢驗進行分析，計數(shù)數(shù)據(jù)進行卡方檢驗(χ2)分析；生存分析采用Kaplan-Meier方法，生存率比較采用Log rank檢驗。P<0.05為差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　2組患者近期療效評估

2組患者均完成了2個周期以上的有效化療治療，平均治療周期為5.3個周期。經(jīng)數(shù)據(jù)記錄及分析顯示，A組和B組的短期有效率(response rate,RR)分別為43.33%和53.33%。疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為80.00%和86.67%。盡管2組在某些指標(biāo)存在差異，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2　2組患者近期療效評估(例，%)

2.2　2組患者化療前后腫瘤標(biāo)志物變化

本研究，采用化學(xué)發(fā)光法分別對2組患者治療前后血液中腫瘤標(biāo)志物進行了檢測，結(jié)果顯示，相比化療前，化療后細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)及糖類抗原125(CA125)的水平均發(fā)生降低，其中B組化療前后腫瘤標(biāo)志物降低具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(圖1)。

圖1　2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物變化

2.3　2組患者遠期療效評估

2組患者的最長隨訪時間為13個月，最短隨訪時間不到4個月，共存在3例失訪患者。待隨訪結(jié)束后，共8例存活患者，其中A組患者中位生存期為10.3個月，B組患者中位生存期為11.7個月。2組患者的1年生存率分別為46.67%(14/30)和53.33%(16/30)。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，2組患者在中位生存期和1年生存率上均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

2.4　2組化療方案安全性評估

本研究中患者不良反應(yīng)的指標(biāo)主要表現(xiàn)為白細胞減少、血小板計數(shù)降低、惡心、脫發(fā)、乏力、便秘、肌酐升高、肌痛、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害、腹瀉、發(fā)熱。其中，A組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)主要集中在白細胞減少(26.67%)、血小板計數(shù)降低(20.00%)、腹瀉(3.33%)、脫發(fā)(6.67%)、肝腎功能損害(3.33%)和肌痛(26.67%)。B組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)主要集中在白細胞減少(10.00%)、血小板計數(shù)降低(6.67%)、惡心(3.33%)、肌痛(6.67%)。相比A組，B組不良反應(yīng)在白細胞減少、血小板計數(shù)降低、脫發(fā)方面發(fā)生率較低，且存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(表3)。

3　討論

在我國，肺癌的發(fā)生率和死亡率居惡性腫瘤首位，尤其是非小細胞肺癌[4-6]。肺腺癌作為非小細胞癌的一種類型，引起了包括國際肺癌研究學(xué)會等機構(gòu)的高度重視[7-8]。肺癌高死亡率導(dǎo)致了其治療手段的分期差異性，而早期篩查率低，使得大多肺癌患者確診后已到達中晚期，失去了最佳的手術(shù)治療時機[3]。2014年，非小細胞肺癌指南強調(diào)了首選兩藥聯(lián)合的化療方案在治療晚期肺癌中的重要性[9]。因此，在化療方案的同時，尋找高效安全的藥物組合方式，成為當(dāng)前臨床研究的方向之一。

早在90年代，奈達鉑單藥作為第二代鉑類抗腫瘤藥物，在臨床有效率及安全性評估上都高于順鉑[9],其聯(lián)合用藥的臨床效果也優(yōu)于順鉑聯(lián)合用藥，并且既往臨床研究報道，奈達鉑引起的胃腸道毒性明顯較順鉑降低[10-11]。紫杉醇作為一類復(fù)雜次生代謝產(chǎn)物，因其抑制微管蛋白解聚及穩(wěn)定微管蛋白特性，常聯(lián)合鉑類藥物用于臨床化療中，并獲得了較好的臨床應(yīng)用推廣[12]。培美曲塞作為一類抗代謝類抗癌藥物，通過抑制一系列的酶促反應(yīng)，阻斷腫瘤細胞核酸的合成，從而殺滅癌細胞。大量臨床研究證實，培美曲塞聯(lián)合鉑類在肺癌中的治療療效優(yōu)于部分第三代藥物，且其不良反應(yīng)低的優(yōu)勢使得該藥被美國FDA認可作為治療肺癌的推薦藥物[13]。

本研究，采用隨機分組法，分別研究了奈達鉑聯(lián)合紫杉醇(A組)和奈達鉑聯(lián)合培美曲塞(B組)在晚期肺腺癌患者中的療效和安全性。陳琳等的一項臨床研究顯示，相比紫杉醇聯(lián)合順鉑，培美曲塞聯(lián)合順鉑能夠獲得較高的RR和DCR[14]。余清平等也在研究多西紫杉醇與培美曲塞分別聯(lián)合順鉑的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合順鉑組患者存在較長的無進展生存期[15]。在本研究中，在2組患者基本特征無差異的情況下，A和B組的臨床療效高于之前研究的單藥組水平，這表明，培美曲塞或紫杉醇聯(lián)合奈達鉑均獲得了良好的臨床療效。

腫瘤標(biāo)志物的檢測能夠及時預(yù)測癌癥患者的病情發(fā)展變化，在臨床應(yīng)用中被廣泛應(yīng)用。目前，有關(guān)肺癌腫瘤標(biāo)志物主要集中于CYFRA21-1、CEA、CA125、神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)[16]。CYFRA21-1因其較高的敏感性和特異性，成為肺癌檢測首選的腫瘤標(biāo)志物，且研究發(fā)現(xiàn)其含量水平與腫瘤組織的生長趨勢存在相關(guān)性。盡管CEA和CA125的特異性并沒有CYFRA21-1高，但介于CEA與非小細胞肺癌的復(fù)發(fā)的關(guān)系及CA125半衰期短及代謝快的特性，被用于肺癌療效的輔助監(jiān)測中[17]。之前，大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物的研究主要用于區(qū)分肺癌的類型和分期[16-17]。本研究中，無論A組還是B組，化療后CYFRA21-1、CEA和CA125水平均發(fā)生下降，但培美曲塞聯(lián)合奈達鉑(B組)的血清腫瘤指標(biāo)降低的更為顯著明顯(P<0.05)。這表明，在腫瘤標(biāo)志物水平上，培美曲塞聯(lián)合奈達鉑的效果要優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合奈達鉑。

表3　2組患者不良反應(yīng)發(fā)生狀況/例

化療不良反應(yīng)的評估是臨床研究中的一項重要指標(biāo)。通常，奈達鉑在腫瘤治療階段主要引起血小板和白細胞的降低[11]。紫杉醇通常能夠造成惡心、嘔吐、白細胞降低及心肝功能損傷[12]。培美曲塞常見的不良反應(yīng)主要集中在骨髓抑制、胃腸消化道不良反應(yīng)及乏力[18]。本研究，2組方案均引起了不同程度的不良反應(yīng)。相比其他研究，在提高了總體有效率的同時，2組方案均增加了Ⅲ～Ⅳ反應(yīng)在白細胞減少、血小板計數(shù)降低和肌痛(26.67%)的出現(xiàn)。在胃腸道副反應(yīng)方面，盡管培美曲塞聯(lián)合奈達鉑方案存在1例Ⅲ級惡心反應(yīng)，但2組不良反應(yīng)發(fā)生率并無明顯差異(50.00% vs 46.67%)。相比紫杉醇聯(lián)合奈達鉑化療，培美曲塞聯(lián)合奈達鉑方案在白細胞減少、血小板計數(shù)降低、脫發(fā)方面發(fā)生率較低(P<0.05)。

綜上所述，奈達鉑分別聯(lián)合紫杉醇或培美曲塞在晚期肺腺癌患者的臨床化療中，均顯示出較好的結(jié)果。但是，從腫瘤標(biāo)志物檢測及不良反應(yīng)等多方面因素考慮，培美曲塞聯(lián)合奈達鉑可能具有更好的臨床推廣應(yīng)用價值。