陳越平

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，統(tǒng)計(jì)資料顯示，全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤第一位[1]。近年來，我國肺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，2016年統(tǒng)計(jì)顯示，肺癌在我國男性和女性的患病率分別居惡性腫瘤第2位和第4位[2]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌患者的80%，且75%的NSCLC確診時(shí)已處于晚期，患者5年生存率<15%[3]。一直以來，NSCLC的一線治療主要是以鉑類聯(lián)合其他藥物的化療方案為主，但其治療有效率僅為20%～35%，中位生存期為10～12個(gè)月，已達(dá)到平臺期[4]。隨著腫瘤分子生物學(xué)發(fā)展，小分子靶向藥物吉非替尼的出現(xiàn)，給晚期NSCLC的治療帶來了新的突破[5]，關(guān)于靶向治療和傳統(tǒng)化療方案治療的優(yōu)劣逐漸受到人們重視。因此，本文研究吉非替尼序貫MP方案和MP序貫吉非替尼方案治療EGFR突變型肺腺癌患者的臨床療效和安全，以期為晚期肺腺癌的治療提供參考。

1　資料與方法

1.1　臨床資料

選取2013年3月至2014年3月期間，就診于我院腫瘤科的126例初治的晚期肺腺癌患者。所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診，其中男性76例，女性50例，年齡18～78歲，平均年齡(61.4±12.3)歲；33例吸煙，93例不吸煙。46例有高血壓、高血脂等慢性病史，80例無慢性病史。50例伴腦轉(zhuǎn)移，76例未伴腦轉(zhuǎn)移。

1.2　納入及退組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；晚期(ⅢB、Ⅳ)肺腺癌患者；②存在EGFR基因敏感突變者；③既往未接受過其他任何抗腫瘤治療者；④按RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，存在可評價(jià)病灶者；⑤心電圖、血常規(guī)、肝腎功能正常者；⑥ECOG-PS(生活質(zhì)量)評分為0～2分者。

退組標(biāo)準(zhǔn)：①疾病進(jìn)展；②出現(xiàn)嚴(yán)重Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)，患者不能耐受；③其他任何原因?qū)е虏荒芡瓿芍委熡?jì)劃者。

1.3　分組及用藥方法

所有患者分為吉非替尼序貫培美曲塞+順鉑(Gef+MP)組、培美曲塞+順鉑序貫吉非替尼(MP+Gef)組。Gef+MP組：開始空腹口服吉非替尼250 mg，1次/天，每4周為1個(gè)周期，最多6個(gè)周期；然后進(jìn)行4周期培美曲塞+順鉑化療，第1天，培美曲塞500 mg/m2，順鉑AUC=5。

MP+Gef組：第1天，培美曲塞500 mg/m2，順鉑AUC=5，第5～21天口服吉非替尼250 mg/d，每4周為1個(gè)周期，最多6個(gè)周期，然后每4周進(jìn)行一次培美曲塞單藥聯(lián)合口服吉非替尼維持治療。

患者每周期化療結(jié)束，下一周期化療開始前化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能、尿便常規(guī)、心電圖和心臟彩超以評估不同方案的血液學(xué)毒性、肝腎毒性和心臟毒性等。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制或肝腎損傷，則給予對癥治療，重新進(jìn)行化療前評估后再開始下一周期化療。

1.4　療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2組患者均在接受3個(gè)周期治療后，依據(jù)RECIST實(shí)體瘤近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)，包括完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(part remission,PR)、穩(wěn)定(stable disease,SD)、進(jìn)展(progressive disease,PD)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織化療不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)記錄每位患者每周期不良反應(yīng)情況，最終采用患者在所有周期評估中最嚴(yán)重的分級進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對比不同化療方案的不良反應(yīng)。

1.5　療效觀察指標(biāo)

通過對比2組患者ORR、DCR，評價(jià)2組化療方案的近期療效。ORR根據(jù)CR+PR計(jì)算。DCR根據(jù)CR+PR+SD計(jì)算。通過隨訪，統(tǒng)計(jì)患者3年P(guān)FS，評價(jià)患者遠(yuǎn)期療效。PFS是指患者確診至疾病第一次進(jìn)展或死亡時(shí)間。

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，藥物療效和不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)的組間比較，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法?；颊呱媲闆r采用Kaplan-Meier方法分析，用Long Rank檢驗(yàn)比較生存率。所得數(shù)據(jù)以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　2組患者一般臨床資料對比

Gef+MP組患者65例，MP+Gef組患者61例。2組患者性別、年齡、吸煙史等一般臨床資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性，見表1。

表1　2組患者一般臨床資料對比(例，%)

2.2　近期療效

Gef+MP組患者中位化療周期為5周期，CR 4例，PR 35例，SD 8例，PD 18例，ORR為60.00%，DCR為72.31%；MP+Gef組患者中位化療周期為7周，CR 10例，PR 38例，SD 7例，PD 6例，ORR為78.69%，DCR為90.16%。MP+Gef組ORR顯著高于Gef+MP組(χ2=5.143,P=0.023);DCR顯著高于Gef+MP組(χ2=6.507，P=0.011)。

2.3　遠(yuǎn)期療效

所有患者均得到隨訪，Gef+MP組中位PFS為9.9個(gè)月(95% CI：6.819～7.781)，MP+Gef組中位PFS為18.9個(gè)月(95% CI：15.729～22.071)。2組中位PFS經(jīng)Long-Rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=94.218,P<0.05)。見圖1。

圖1　2組患者PFS曲線

2.4　不良反應(yīng)

Gef+MP組的主要不良反應(yīng)(≥30%)包括肝功能障礙、皮疹、貧血、惡心、腹瀉和疲勞，其中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級肝功能障礙2例、Ⅲ～Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少1例、Ⅲ～Ⅳ級惡心1例、Ⅲ～Ⅳ級疲勞2例；MP+Gef組的主要不良反應(yīng)(≥30%)包括皮疹、貧血、惡心、腹瀉和疲勞，其中出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級肝功能障礙1例、Ⅲ～Ⅳ級疲勞1例。MP+Gef組的惡心、腹瀉、疲勞、嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于Gef+MP組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

3　討論

中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(2016年版)中認(rèn)為晚期NSCLC的治療原則應(yīng)以全身治療為主的綜合治療，以最大程度地延長患者生存時(shí)間、控制疾病進(jìn)展程度、提高患者生活質(zhì)量[6]。

目前，含鉑類兩藥聯(lián)合化療是NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方法，主要包括長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇類和培美曲塞[7]。培美曲塞是一種新的多靶位葉酸拮抗劑，可以通過對核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制，多途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而起到抑制腫瘤生長的作用[8]。2008年的JMDB研究顯示，培美曲塞一線治療，可以顯著改善非鱗癌的總生存期，而吉西他濱可以顯著改善鱗癌患者的總生存期[9]。同時(shí)，晚期肺腺癌的二線和維持治療的JMEI和JMEN研究中，培美曲塞也顯示出良好的療效[10]。周娟等[11]對比研究了培美曲塞聯(lián)合鉑類與多西他賽聯(lián)合鉑類對晚期肺腺癌的療效，結(jié)果顯示2種方案的療效相當(dāng)，但培美曲塞的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于多西他賽。因此，培美曲塞于2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于肺腺癌的一線治療。于2014年被國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)用于晚期非鱗癌NSCLC的治療。

表2　2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比(例，%)

EGFR是目前研究最充分的分子靶點(diǎn)，亞洲及我國的EGFR基因突變率顯著高于白種人，分別為51.4%和50.2%[12]。EGFR通過與配體相互作用，促進(jìn)EGFR同源二聚體或異聚體形成，以及激活細(xì)胞內(nèi)激酶部位及后續(xù)受體C羧基端尾ATP依賴性交互自身磷酸化，激活PI3K/AKT、STAT和RAS/RAF/MEK信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞生長和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。吉非替尼(Gefitnib)是第一代EGFR抑制劑，可以競爭性地與細(xì)胞內(nèi)EGFR-TK催化區(qū)域的鎂-三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，阻斷蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，進(jìn)而阻斷EGFR信號傳導(dǎo)通路，同時(shí)還可以抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤細(xì)胞血管生成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡[14]。目前，國際多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了吉非替尼作為一線、二線用藥，可以顯著改善患者客觀緩解率、生存期和生存率。付娟等[15]研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼不良反應(yīng)較輕，對于體能狀況較差的晚期肺腺癌患者，仍具有一定優(yōu)勢。

本文研究發(fā)現(xiàn)，MP+Gef組ORR和DCR顯著高于Gef+MP組(78.69% vs 60.00%，P<0.05；90.16% vs 72.31%，P<0.05)。MP+Gef組中位PFS顯著高于Gef+MP組(18.9 vs 9.9，P<0.05)。MP+Gef組的近期療效和遠(yuǎn)期療效均較Gef+MP組顯著改善，可能與吉非替尼與MP化療藥物對細(xì)胞周期的影響有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKIs主要引起細(xì)胞周期阻滯于G1期，培美曲塞主要作用于細(xì)胞周期S期，AC化療聯(lián)合吉非替尼，可以協(xié)同作用，起到對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[16]。吳敏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，培美曲塞聯(lián)合吉非替尼可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和下調(diào)磷酸化AKT蛋白表達(dá)，對PC9/GR細(xì)胞凋亡起到協(xié)同促進(jìn)作用。

本文研究還發(fā)現(xiàn)，MP+Gef組不良反應(yīng)較輕，惡心、腹瀉、疲勞、嘔吐不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于Gef+MP組(P<0.05)。

綜上所述，培美曲塞+順鉑序貫吉非替尼對于EGFR基因突變的晚期肺腺癌患者治療，可以顯著改善患者腫瘤控制率，提高患者生存率，且不良反應(yīng)較輕且少。