張旺利，　劉永永，　王興軍，　任康樂

胰腺癌是起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌，惡性程度極高，具有病程短、病情發(fā)展快且惡化速度較快等特點(diǎn)[1-2]。流行病學(xué)研究表明，50歲以下男性發(fā)病率高于女性，但絕經(jīng)后女性發(fā)病率與男性相近[3]。老年人胰腺癌高發(fā)，60～80歲患者占發(fā)病總數(shù)的80%[4]。吸煙、飲食習(xí)慣、慢性胰腺炎、糖尿病及消化道手術(shù)等都是胰腺癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。目前主要治療手段有：根治性手術(shù)治療，放化療，放射性粒子植入，高強(qiáng)度聚焦超聲消融(high intensity focused ultrasound，HIFU)等[7-8]。大多數(shù)晚期胰腺癌患者并不具備手術(shù)指征，只能依靠放化療，臨床效果不佳且預(yù)后較差。本研究以110例晚期胰腺癌患者為研究對象，探討高強(qiáng)度聚焦超聲對晚期胰腺癌療效及腫瘤標(biāo)志物的影響，旨在為胰腺癌臨床治療提供參考。

表1　對照組與研究組患者基線資料比較

1　對象與方法

1.1研究對象

選取2013年1月至2016年7月在甘肅平?jīng)鲮o寧縣人民醫(yī)院接受治療的110例晚期胰腺癌患者為研究對象?；颊吣挲g41～73歲，其中男67例，女43例；腫瘤TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；21例發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；胰頭癌67例，胰體尾癌43例。根據(jù)治療方法不同分為對照組和研究組，每組55例。比較兩組患者基線資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT、超聲、MRI等影像學(xué)及病理檢查確診為胰腺癌；② 影像學(xué)檢查顯示有1個(gè)以上腫瘤病灶，直徑≥2 cm，可建立高強(qiáng)度聚焦超聲通道；③ 不符合或不愿意接受根治性手術(shù)；④ 生存評估預(yù)生存期≥6個(gè)月且KPS評分≥70；⑤ 能夠耐受常規(guī)化療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 病灶直徑≥10 cm；② 合并其他臟器原發(fā)性惡性腫瘤；③ 有心、腎、肺等嚴(yán)重疾??；④ 有精神障礙或異常。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法

1.2.1對照組給予吉西他濱+替吉奧膠囊，第1天和第8天，靜脈注射1.0 g/m2吉西他濱，第1～14天，口服替吉奧膠囊，30～40 mg/次，2次/d，21 d為1個(gè)周期，持續(xù)治療4個(gè)周期。

1.2.2研究組患者取仰臥位，采用HIFU治療型高強(qiáng)度聚焦超聲治療儀[北京海龍馬科技有限公司生產(chǎn)，京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2011第2230927號]，根據(jù)機(jī)載B超觀察腫瘤位置及大小，確定治療范圍，參數(shù)設(shè)置為：輸入功率400 W，發(fā)射時(shí)間150～160 ms；間歇時(shí)間150～160 ms；發(fā)射次數(shù)50次，點(diǎn)距3～4 mm，行距3～4 mm，層距5～8 mm；每次治療時(shí)間為30～60 min，1次/d，根據(jù)腫瘤大小可分期多次治療。每個(gè)療程8～12次。

兩組患者根據(jù)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予對癥治療，并根據(jù)需要給予止痛治療。

1.3臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估兩組治療效果。分為：完全緩解(complete remission，CR)；部分緩解(partial remission，PR)；病情穩(wěn)定(stable disease，SD)；病情進(jìn)展(progression disease，PD)，客觀病情緩解率(objective remission rate，ORR)=CR+PR；病情控制率(disease control rate，DCR)=CR+PR+SD。

1.4觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑盒[深圳市錦瑞電子有限公司生產(chǎn)，粵食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2008第2400158號]檢測治療前后血清甲胎蛋白(alphafetoprotein，AFP)、糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)含量。治療后隨訪18個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組患者生存情況，采用Kaplan-Meier生存曲線分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1臨床療效比較

對照組和研究組患者ORR分別為16.36%和30.91%，DCR分別為72.72%和85.45%，研究組ORR及DCR均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2　對照組與研究組臨床療效對比[例(%)]

表3　治療前后對照組與研究組血清腫瘤標(biāo)志物水平變化

注：*與治療前比較，P<0.05；#與對照組比較，P<0.05

表4　對照組與研究組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

2.2治療后腫瘤標(biāo)志物水平變化

治療前對照組與研究組血清AFP、CA19-9及CEA水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血清AFP、CA19-9及CEA水平均明顯下降(P<0.05)；治療后研究組血清AFP、CA19-9及CEA水平低于對照組(P<0.05)，詳見表3。

2.3治療后不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較

對照組與研究組治療后均出現(xiàn)消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、厭食)，黃疸，但白細(xì)胞或血小板減少等不良反應(yīng)，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

2.4生存分析

對照組與研究組治療后最少隨訪18個(gè)月，隨訪率100%，統(tǒng)計(jì)兩組生存情況，采用Kaplan-Meier生存曲線分析，研究組生存率高于對照組，詳見圖1。

圖1　對照組與研究組Kaplan-Meier生存曲線圖

3　討論

高強(qiáng)度聚焦超聲消融(HIFU)是指通過聚焦形成高能量超聲波，產(chǎn)生熱效應(yīng)，可在極短時(shí)間內(nèi)使選定范圍內(nèi)靶目標(biāo)病變組織瞬間升溫至70～100 ℃，使腫瘤組織出現(xiàn)凝固性壞死，達(dá)到破壞腫瘤組織的目的[9-10]。HIFU技術(shù)是一種靶向性較強(qiáng)的治療方法，具有無創(chuàng)、臨床效果顯著、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用在腹腔、盆腔等多種實(shí)體腫瘤的治療中[11-12]。研究表明，胰腺癌較為隱蔽，早期易與慢性胃炎、膽囊炎、急慢性胰腺炎混淆，檢出率較低，多數(shù)患者在確診時(shí)已到晚期。臨床上治療胰腺癌最有效方法為根治性切除術(shù)，但大多數(shù)患者不具備手術(shù)指征。相關(guān)研究表明，胰腺癌患者術(shù)后5年生存率不足30%，預(yù)后較差[13-14]。

本研究中，110例晚期胰腺癌患者分別接受常規(guī)化療及對癥支持治療，或常規(guī)化療聯(lián)合HIFU，結(jié)果顯示：對照組和研究組ORR分別為16.36%和30.91%，DCR分別為72.72%和85.45%，研究組ORR及DCR均高于對照組(P<0.05)，隨訪資料表明，研究組生存率也明顯高于對照組。表明HIFU可有效緩解患者臨床病癥，延長患者生存時(shí)間。陳堅(jiān)等[15]在研究高強(qiáng)度聚焦超聲與替吉奧聯(lián)合治療晚期胰腺癌的臨床療效中發(fā)現(xiàn)，HIFU聯(lián)合替吉奧可提高臨床療效，改善患者臨床癥狀，本研究結(jié)果與之相似。

腫瘤標(biāo)志物對腫瘤早期診斷具有重要價(jià)值，研究表明，患者血清AFP、CA19-9及CEA水平與胰腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)[16]。李爭等[17]發(fā)現(xiàn)血清AFP、CEA在消化系統(tǒng)惡性腫瘤如肝癌、胃癌、胰腺癌的診治中具有重要意義。本研究中，兩組治療后血清AFP、CA19-9及CEA水平均明顯下降(P<0.05)；研究組治療后血清AFP、CA19-9及CEA水平低于對照組(P<0.05)；經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，兩組治療后PR患者血清AFP、CA19-9及CEA水平明顯下降，SD患者血清AFP、CA19-9及CEA水平下降，但治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PD患者的血清AFP、CA19-9及CEA水平無明顯變化或呈上升趨勢，這與張喆等[18]在無法手術(shù)的中晚期胰腺癌HIFU治療后生存分析研究中的研究結(jié)果相似。

本研究兩組治療后均出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，以及黃疸、血白細(xì)胞或血小板減少等不良反應(yīng)，但兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明在對照組常規(guī)化療基礎(chǔ)上給予HIFU并不增加患者不良反應(yīng)。

綜上所述，高強(qiáng)度聚焦超聲可有效緩解晚期胰腺癌患者臨床癥狀，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，不增加患者不良反應(yīng)。