陳桂明， 王　敏， 王建豐， 孫紅成

(上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院普外科，上海　200080)

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。其發(fā)病率呈上升趨勢[1-3]，可能與輻射、碘攝入增加、環(huán)境污染物和慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等有關(guān)。早在1955年有學者提出橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis, HT)和甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)相關(guān)，但機制不明確。有報導[4-5]稱PTC伴發(fā)HT預示腫瘤侵襲性較弱，但也有研究[6-7]否認這種結(jié)論。故HT對PTC的影響一直存在爭議。本研究對比分析PTC伴或不伴HT患者的臨床病理學特征，以探索其可能存在的關(guān)聯(lián)性。

1　資料與方法

1.1　一般資料

回顧性分析2015年1月至2017年12月上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院普外科收治并手術(shù)的632例甲狀腺癌患者資料。所有患者在術(shù)前均行臨床和超聲評估，根據(jù)患者單或雙側(cè)癌分別施行甲狀腺患側(cè)腺葉+峽部+對側(cè)大部切除術(shù)+患側(cè)中央淋巴結(jié)清掃術(shù)，或甲狀腺全切除術(shù)+單/雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；所有甲狀腺癌均有組織病理學診斷。在632例甲狀腺癌中，481例(76.1%)為女性，年齡16～83(46.64)歲；614例(97.15%)為乳頭狀癌，8例(1.27%)為濾泡狀癌，8例(1.27%)為髓樣癌，2例(0.3%)為未分化癌。如圖1、表1，在614例乳頭狀癌中，120例(19.0%)伴有HT；494例伴有HT。

本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。病理和免疫組織化學檢測由同一病理醫(yī)生團隊進行。

1.2　主要試劑

抗人CK19、HBME-1、Galectin-3、TTF-1、鈣離子、TG、CEA和Ki67抗體均購自上海Gene Tech有限公司。

1.3　檢測的主要指標

檢測的主要指標包括： 甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody, TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、細胞角蛋白19(cytokeratin 19, CK19)、人類骨髓內(nèi)皮細胞-1(human bone marrow endothelial cell-1, HBME-1)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin, TG)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、細胞核相關(guān)抗原67(nuclcar-associated antigen 67, Ki67)。

1.4　免疫組織化學

所有樣品在10%中性緩沖福爾馬林(pH 7.4)中固定，脫水，常規(guī)石蠟包埋，切片厚4μm，分別行H-E染色和免疫組織化學染色。切片常規(guī)脫蠟PBS中漂洗并在室溫下用3%過氧化氫-甲醇封閉以進行內(nèi)源性過氧化物酶消融；于載玻片加入一抗室溫下溫育1h，PBS洗滌后加入生物素化二抗溫育30min，在DAB著色室溫無光中放置10min。最后用顯微鏡觀察。

1.5　統(tǒng)計學處理

2　結(jié)　　果

2.1　臨床病理特征

PTC合并與不合并HT的病理結(jié)果見圖1。

本組乳頭狀癌614例(97.15%)，120例(19.0%)伴發(fā)HT；與其他組織學亞型相比，PTC與HT相關(guān)(P<0.001)，見表1。與不伴有HT的PTC(PTC組)患者相比，PTC伴有HT的PTC(PTC+HT組)患者較年輕(P=0.008)；女性比例較高(88.3%vs73.1%，P<0.001)，而且多因素Logistic回歸分析示女性性別是HT的獨立危險因素(OR=2.789，P<0.001)；血清TSH、TGAb和TPOAb水平較高(P<0.01)；腫瘤直徑較小(P=0.034)；但兩組腫瘤多灶性、甲狀腺外浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺微小癌、TNM分期或臨床病理分期差異無統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

圖1　PTC伴與不伴HT病理結(jié)果(H-E，×200)Fig.1　Histopathological features of PTC with or without HT(H-E,×200)A： 不伴發(fā)HT；B： 伴發(fā)HT

病理學亞型HT+(n=120)HT-(n=512)P值乳頭狀癌120494<0.001濾泡狀癌08髓樣癌08未分化癌02

表2　PTC伴與不伴HT患者的病理特征

2.2　免疫組織化學特征

PTC+HT組Ki67陽性率及表達強度高于PTC組(P<0.05)，但CK19、HBME-1、Galectin-3、TTF-1、Calcitoni、TG和CEA無差異(P>0.05)，見圖2、表3。

圖2　PTC伴或不伴HT腫瘤組織的Ki67表達(免疫組織化學，×200)Fig.2　Ki67 expression of PTC with or without HTA： 伴發(fā)HT；B： 不伴發(fā)HT；不伴發(fā)HT的PTC組織中Ki67低表達

3　討　　論

本研究回顧性分析了PTC伴HT患者的臨床病理學特征。結(jié)果表明，與不伴HT的PTC患者相比，伴有HT的PTC患者較年輕，女性較多，腫瘤較小，且具有較高的Ki67陽性率和表達強度。

HT和PTC之間的相關(guān)性一直存在爭議。Loh等[5]和Girard等[8]的研究表明，甲狀腺乳頭狀癌和淋巴細胞性甲狀腺炎強烈關(guān)聯(lián)，PTC伴HT患者的腫瘤較小，甲狀腺外浸潤發(fā)生率較低，臨床病理分期較早，提示淋巴細胞浸潤可能抑制腫瘤生長和增殖。Dvorkin等[9]也報導，與PTC類似，其他分化型甲狀腺癌伴HT者腫瘤侵襲性較低，預后較好。本組PTC伴HT患者較年輕、腫瘤較小，與上述報導[8]基本一致；但在腫瘤多灶性、甲狀腺外浸潤和臨床病理分期未觀察到差異性。這種區(qū)別可通過Jankovic等[10]研究解釋，其meta分析顯示，基于大量人群細針穿刺細胞學活檢的研究未提供證據(jù)支持HT和PTC間有相關(guān)性，而眾多以甲狀腺手術(shù)切除標本為基礎的研究中卻證實兩者相關(guān)。在8個甲狀腺癌手術(shù)切除標本為基礎的研究中，PTC伴HT的比例為27.56%，而在8個細針穿刺研究中PTC伴HT的比例僅為1.20%。該差異可能與人群選擇偏倚有關(guān)。因此，今后應以前瞻性研究為基礎和并設計更長的隨訪時間來進一步闡明兩者的關(guān)系。

Ki67表達與腫瘤增殖切相關(guān)。與正常組織相比，癌組織Ki67表達顯著升高[11]。Ki67是腫瘤不良預后的獨立危險因子。癌組織Ki67陽性比例與患者存活率顯著相關(guān)性[12]。本組伴HT患者Ki67陽性率及表達強度均高于不伴HT者，與之前的報導矛盾[8-9]。已有研究[13]報導，甲狀腺癌伴甲狀腺炎患者預后更差。

慢性炎癥作為惡性腫瘤發(fā)展的危險因素已在其他腫瘤中被證實。但PTC和HT間的因果關(guān)系仍然不明。PTC通常在患有自身免疫性甲狀腺炎患者中更易發(fā)生[14]。盡管已發(fā)現(xiàn)感染和免疫應答與惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)，但目前尚無法解釋慢性炎癥對甲狀腺惡性腫瘤產(chǎn)生影響的機制。也許存在另一種可能，即HT是對腫瘤發(fā)生發(fā)展的繼發(fā)反應，并且這種炎癥反應減緩了腫瘤的進展。已有報導[15]證實了這種炎癥反應對腫瘤的抑制作用。但目前仍無法驗證PTC伴HT究竟是兩者間確實存在因果關(guān)系抑或僅僅是兩種大概率疾病的偶然共存[16]。本組回顧性分析存在一定局限性，且資料中HT本身不是甲狀腺切除術(shù)指征，這可能造成選擇上的偏倚，需要在未來臨床科研設計中加以控制，以得出更可靠的結(jié)論。