李寧，陳國(guó)俊，任海林，張寶琳，張海芳

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001）

0 引言

巨淋巴細(xì)胞增殖癥(Castleman's disease，CD)屬原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病之一，臨床少見(jiàn)。其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害。副腫瘤性天皰瘡（Paraneoplastic Pemphigus，PNP）是一種腫瘤伴發(fā)的自身免疫性大皰性皮膚病，臨床罕見(jiàn)，典型臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的黏膜糜爛和全身性多形性的皮膚損害。我院2016年10月收治1名巨淋巴細(xì)胞增殖癥引起的副腫瘤性天皰瘡患者，經(jīng)積極治療，康復(fù)出院。現(xiàn)將診療過(guò)程中的得失報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者為女性，35歲，土族，本地人，世居本地，從未去過(guò)內(nèi)地。既往體健。順產(chǎn)2女，2013年曾于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院剖宮產(chǎn)生育1女。無(wú)高血壓、糖尿病等內(nèi)科病史，無(wú)外傷、輸血史。無(wú)食物、藥物過(guò)敏史。月經(jīng)正常。無(wú)家族遺傳病史。入院2月余前無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)口部米粒大小紅色皮疹，逐漸增大，遂就診于民和縣醫(yī)院，診斷為“口腔潰瘍”，行口服藥物、靜滴藥物治療（B維生素口服，意可貼貼于患處，甲硝唑靜滴，具體劑量、用法不詳）。療效不佳，隨之全身密集出現(xiàn)米粒至綠豆大小的紅色斑丘疹，后斑丘疹中央皮色加重，部分丘疹表面/頂端出現(xiàn)水皰，時(shí)有水泡破裂?？谇粷儭⒖诜p加重并伴有間斷發(fā)作的疼痛。張口困難，無(wú)法咀嚼，進(jìn)食困難。再次就診于民和縣官亭鎮(zhèn)醫(yī)院，診斷為“過(guò)敏性皮炎”。給予抗過(guò)敏藥物口服（具體用藥以及用法不詳）。非但無(wú)療效，病情加重，斑丘疹擴(kuò)散至全身，伴有劇烈的瘙癢感，部分皮疹融合呈斑片狀，口腔潰瘍進(jìn)一步加重。遂急轉(zhuǎn)來(lái)我院皮膚科就診。皮膚科門(mén)診以系統(tǒng)性紅斑性狼瘡為入院診斷收住。入院后患者自感腹脹，輕度腹痛，納差。腹部無(wú)明顯壓痛反跳痛。叩診鼓音。3天未解大便。行泌尿系、后腹膜彩超檢查，均未見(jiàn)后腹膜占位性病變，腹部彩超提示左腎前方占位性病變。脾大。胸片未見(jiàn)明顯異常。胸部CT：右肺上葉尖段、下葉后基底段少許滲出。心電圖、頭顱CT均正常。生化檢查：心功、肝功、腎功、離子、血脂等均正常。全血細(xì)胞分析組合、尿檢均正常。乙肝、RPR、HIV檢測(cè)均陰性。IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、Lambda輕鏈、Kappa輕鏈、RF、抗 AND酶 B、AFP、SF、CA50、CA72-4、CYFRA21-1、CA153、CA242、ProGRP、NSE均正常。血型為B型Rh陽(yáng)性?？购诵◇w抗體、抗增殖細(xì)胞核抗原抗體、抗核糖體P蛋白抗體、抗多肌炎-進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥抗體、抗Sm抗體、抗nRNP抗體/Sm、抗SSA抗體、抗SSB抗體、雙鏈-ds-DNA、抗J0-1抗體、抗SeL-70抗體、線粒體M2型、抗組蛋白抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、血清吸入、食物性過(guò)敏原譜（30項(xiàng)）均陰性?？购丝贵w（ANA）：1:320（核顆粒胞漿顆粒型）。CRP：17.9mg/L，ASO：290IU/mL，SAA：260 mg/L。 超 敏 CRP：17.2mg/L。AAT：2.72 g/L， AAG：2.18 g/L。CEA：9.96ng/mL，CA125:50.2U/mL，CA199:49.05U/mL，SCC：15.5 ng/mL。ESR：74mm/h。按系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療，效果不佳，加用激素，潑尼松片40mg/日口服，應(yīng)用6天，口腔潰瘍和皮損好轉(zhuǎn)，改甲強(qiáng)龍片，40mg/日口服。治療1周后口腔潰瘍和皮損明顯恢復(fù)。行斑丘疹皮膚活檢病理：皮下組織、表皮萎縮，輕度角化亢進(jìn)以及角化不全，基底細(xì)胞輕度增生、液化，部分真皮淺層水腫伴小血管增生，毛囊、附屬器、小血管周圍慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。因患者出現(xiàn)腹脹腹痛，肛門(mén)不排氣排便，請(qǐng)消化科會(huì)診，建議行腹部CT檢查，始發(fā)現(xiàn)左后腹膜占位（見(jiàn)圖1）。再請(qǐng)泌尿外科會(huì)診并行全腹平掃加增強(qiáng)CT，高度懷疑為巨淋巴細(xì)胞增殖癥。故轉(zhuǎn)往泌尿外科繼續(xù)診治。入泌尿外科后完善相關(guān)化驗(yàn)檢查，CTA、CTV示左側(cè)腰2、3動(dòng)脈為其供血血管。周圍淋巴結(jié)多發(fā)腫大。繼續(xù)予以甲強(qiáng)龍片，20mg/次，2次/日口服。于全麻下行左后腹膜腫瘤探查切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)腫瘤約8cm×8cm×5cm大小，球形，血供豐富，不僅有左側(cè)腰2、3動(dòng)、靜脈，尚有腹主動(dòng)脈、下腔靜脈分支為其供血。腫瘤與腹膜、周邊腫大淋巴結(jié)、腎臟、周邊組織均有嚴(yán)重粘連。術(shù)中分離困難，多用銳性分離。瘤體血供豐富，血管多為組織包繞，導(dǎo)致分離過(guò)程出血較多。但順利、完整切除腫瘤組織，術(shù)中出血約1200mL。術(shù)后第1天病人即出現(xiàn)咳嗽咳痰，呼吸不暢（聽(tīng)診雙肺呼吸音清，無(wú)明顯干濕啰音，喉部有明顯痰鳴音），顏面部浮腫（僅顏面部），周身不適。血常規(guī)：血紅蛋白進(jìn)行性下降，2天內(nèi)由72g/L降至65g/L，白細(xì)胞進(jìn)行性下降，2天內(nèi)由5.76×109/L降至2.34×109/L。予以輸注紅細(xì)胞懸液2u，2次，血紅蛋白升至92 g/L。咳嗽咳痰初考慮為氣管插管導(dǎo)致的上呼吸道感染，應(yīng)用抗菌素，但顏面部浮腫、呼吸道癥狀、白細(xì)胞下降仍未恢復(fù)。請(qǐng)血液科會(huì)診，建議查外周血細(xì)胞形態(tài)，結(jié)果正常?？紤]為術(shù)中擠壓瘤體導(dǎo)致的補(bǔ)體、抗體等免疫因子大量釋放入血攻擊自身組織所致，準(zhǔn)備應(yīng)用丙種球蛋白中和、稀釋，但我院無(wú)藥，需自費(fèi)外購(gòu)，限于患者經(jīng)濟(jì)條件，無(wú)法應(yīng)用，故改用白蛋白10g/天應(yīng)用。效果明顯，3天后患者自感呼吸道癥狀明顯緩解，顏面部浮腫完全消失，白細(xì)胞恢復(fù)至4.96×109/L?；颊吆芸炜祻?fù)出院。隨診2月，未見(jiàn)臨床、影像學(xué)復(fù)發(fā)，手術(shù)切口愈合良好，激素停用，皮損恢復(fù)，僅留瘢痕，亦無(wú)瘙癢、疼痛。術(shù)后切除腫物病理證實(shí)為巨淋巴細(xì)胞增殖癥（結(jié)合免疫組化，透明血管型，見(jiàn)圖2）。

圖1 腫瘤CT影像

圖2 病理報(bào)告

2 討論

CD又稱血管濾泡性淋巴組織增生，是一種罕見(jiàn)的淋巴細(xì)胞增生性疾病。是一種非克隆性、非腫瘤性淋巴結(jié)增生，此病于1956年由Castleman等首先報(bào)道，故名[1]。兩個(gè)主要的臨床類型為單中心型和多中心型。單中心型多局限于單個(gè)淋巴結(jié)發(fā)病，多中心型典型表現(xiàn)為全身多發(fā)淋巴結(jié)增大。單中心型多見(jiàn)，且預(yù)后較好[2-3]，本例即為此型，康復(fù)快，預(yù)后好。組織學(xué)分為三個(gè)主要類型：透明血管型、漿細(xì)胞型、混合型。透明血管型CD約占單中心型CD病人的大多數(shù)。而大多數(shù)多中心型CD的病人是漿細(xì)胞型，混合型則兩者皆有。該病多位于胸內(nèi)，特別是縱膈區(qū)域，以單發(fā)型為主，多發(fā)型少見(jiàn)[4-5]。現(xiàn)病因不明，可能的病因?yàn)椴《靖腥荆ㄈ缛祟?型皰疹病毒，HIV，Epstein-Barr病毒等）和細(xì)胞因子異常[6-7]。PNP是一種上皮細(xì)胞自身免疫性副腫瘤性疾病，其特點(diǎn)是產(chǎn)生針對(duì)表皮抗原成分的自身抗體。伴發(fā)CD的病死率很高[8-9]。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床上表現(xiàn)為持續(xù)性、難治性、疼痛性口唇及口腔黏膜廣泛的糜爛、潰瘍以及皮膚的多形性皮疹。（2）皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn)為表皮內(nèi)水皰及個(gè)別壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞、基底細(xì)胞液化變性，真皮淺層致密以淋巴細(xì)胞為主的浸潤(rùn)。（3）以鼠膀胱上皮為底物的間接免疫熒光檢查可見(jiàn)患者血清在棘細(xì)胞間有熒光沉積，是診斷PNP的特異性篩選指標(biāo)。（4）伴發(fā)腫瘤，特別是淋巴細(xì)胞增生性腫瘤[10]。與CD有關(guān)的PNP僅為10%，其中多數(shù)為透明血管型[8-9]本例即為單中心型、透明血管型CD。但發(fā)生于罕見(jiàn)的部位―后腹膜。透明血管型的病理學(xué)表現(xiàn)為病變淋巴結(jié)濾泡增生和濾泡間小血管增生及透明性變，本病例術(shù)后病檢亦完全吻合。臨床上部分患者伴自身免疫性血細(xì)胞減少、抗核抗體陽(yáng)性類風(fēng)濕因子陽(yáng)性或抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性。本例亦出現(xiàn)白細(xì)胞減少、抗核抗體陽(yáng)性（抗核抗體（ANA）：1:320（核顆粒胞漿顆粒型），滴度很高）。這是實(shí)驗(yàn)室檢查中指向本病的絕佳一點(diǎn)，雖入院就已完善了此檢查卻未能引起醫(yī)生的重視，這是值得注意的。同時(shí)本例亦出現(xiàn)CEA、CA125、CA199、SCC升高（CEA：9.96ng/mL，CA125:50.2U/mL，CA199:49.05U/mL，SCC：15.5 ng/mL），但未發(fā)現(xiàn)與以上細(xì)胞因子相關(guān)的腫瘤發(fā)生。這一點(diǎn)也誤導(dǎo)了醫(yī)生考慮腫瘤的方向。本病例即為罕見(jiàn)的CD相關(guān)PNP。本例口腔黏膜病變完全符合，并為首發(fā)癥狀，這是與系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)耆煌陌Y狀，也是PNP的典型癥狀和診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，這一點(diǎn)是首診醫(yī)生未能把握的失誤。本例的皮膚活檢報(bào)告也完全符合PNP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這是皮膚科醫(yī)生未能良好把握的第二個(gè)極其重要的診斷要點(diǎn)。直至因腸梗阻、消化道腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子指標(biāo)高，行CT發(fā)現(xiàn)腫瘤存在才發(fā)現(xiàn)診斷有誤。PNP的治療原則是手術(shù)聯(lián)合激素、免疫球蛋白。所以，本例在皮膚科治療上早期即應(yīng)用激素治療是得法的。既明顯控制了皮膚病損也為手術(shù)治療創(chuàng)造了時(shí)機(jī)。同時(shí)，避免了嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。但是由于患者經(jīng)濟(jì)條件所限，未能在術(shù)前應(yīng)用丙種免疫球蛋白致使術(shù)后患者出現(xiàn)白細(xì)胞降低、顏面部浮腫、呼吸道癥狀。這是醫(yī)務(wù)人員未能重視CD相關(guān)的PNP的圍手術(shù)期處理失誤。但是補(bǔ)救性應(yīng)用白蛋白后患者癥狀明顯緩解，直至康復(fù)出院此外，此類患者因免疫機(jī)制紊亂，術(shù)前、術(shù)后均易發(fā)生阻塞性細(xì)支氣管炎并可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，故圍手術(shù)期應(yīng)使用呼吸道感染敏感的抗菌素，防治呼吸道感染和阻塞性細(xì)支氣管炎[10]，嚴(yán)密關(guān)注和管理氣道是極其重要的，而這也是圍手術(shù)期未能貫徹好的，僅僅只是在術(shù)后患者出現(xiàn)咳嗽咳痰、呼吸不暢的時(shí)候方才使用抗菌素。好在應(yīng)用效果良好，很快使患者呼吸道癥狀消失。

此外，本例患者行彩超檢查不易發(fā)現(xiàn)病變（行腹部彩超、泌尿系彩超、后腹膜彩超檢查，但僅有腹部彩超提示左腎前方占位性病變），檢查效果不佳。但是CT即明確提示巨淋巴細(xì)胞增殖癥，為本例的診療方向的確定奠定了決定性的基礎(chǔ)。

綜上，PNP、CD均為臨床少見(jiàn)的疾病，CD相關(guān)的PNP則更為罕見(jiàn)。單純內(nèi)科或外科均無(wú)法解決，需要皮膚、外科、血液科、影像科等多科協(xié)作診療。臨床診斷上可依照首發(fā)癥狀為口唇部無(wú)明顯誘因突發(fā)的的進(jìn)展迅速的疼痛性潰瘍、潰爛，且常規(guī)抗過(guò)敏、抗菌、對(duì)癥治療無(wú)效。實(shí)驗(yàn)室診斷上可依靠自身抗體、ESR、CRP、超敏CRP、腫瘤因子等。影像學(xué)診斷上可依據(jù)CT、MRI。同時(shí)，圍手術(shù)期的處理至關(guān)重要：第一，應(yīng)提前應(yīng)用激素、丙種免疫球蛋白控制抗體對(duì)機(jī)體的損傷，也防止因術(shù)中擠壓腫瘤導(dǎo)致的大量抗體進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致的機(jī)體損傷，尤其是嚴(yán)重的呼吸道并發(fā)癥。但是，本例應(yīng)用白蛋白代替丙種免疫球蛋白效果尚可，機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探討。第二，圍手術(shù)期應(yīng)用呼吸道感染敏感的抗生素、舒張支氣管藥物，防治呼吸道感染和阻塞性細(xì)支氣管炎。第三，CD占位多特殊血供，術(shù)中出血較多，應(yīng)提前備血，做好術(shù)中輸血準(zhǔn)備；同時(shí)，耐心、細(xì)致操作，避免不必要的損傷導(dǎo)致的大出血。第四，CD位于后腹膜時(shí)多與周邊臟器、淋巴結(jié)以及組織粘連嚴(yán)重，手術(shù)前應(yīng)詳細(xì)閱讀CT，術(shù)中注意分離，避免損傷周邊臟器。

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