毛小強(qiáng)，樓炳恒，吳德軍

衢州市人民醫(yī)院急診科，浙江衢州 324000

膿毒性休克是ICU常見危重癥，死亡率可高達(dá)40%～70%[1]，首選治療措施為有效液體復(fù)蘇，但關(guān)于液體復(fù)蘇種類的選擇幾十年?duì)幾h不斷[2]，最新指南現(xiàn)已將晶體液作為復(fù)蘇的首選液體，目前爭(zhēng)論的焦點(diǎn)仍停留在晶體液的選擇[3- 4]。乳酸林格氏液 (lactated Ringer’s，LR)因化學(xué)成分與細(xì)胞外液接近而受到臨床醫(yī)生青睞，有研究認(rèn)為，與生理鹽水(normal saline，NS)相比，LR更能改善患者的臨床結(jié)果，減少腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)的次數(shù)。而NS雖使用經(jīng)驗(yàn)豐富、價(jià)格便宜、容易儲(chǔ)藏，但不良反應(yīng)多，如可出現(xiàn)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)[5]和高乳酸血癥等，最終導(dǎo)致死亡率增加[6]。本研究回顧性分析了198例因膿毒性休克需液體復(fù)蘇患者的臨床資料，比較了LR和NS對(duì)膿毒性休克患者的臨床療效，以期為今后的臨床應(yīng)用提供參考。

資料和方法

資料來源及分組2014年1月至2016年1月在衢州市人民醫(yī)院ICU住院的膿毒性休克患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)入ICU 24 h內(nèi)的患者，診斷為“膿毒性休克”；(2)6 h內(nèi)接受≥20 ml/kg的液體量。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并慢性腎功能衰竭；(2)需要RRT；(3)18歲<年齡<85歲；(4)入ICU前血鉀>5.5 mmol/L；(5)無法控制的基礎(chǔ)疾病，如惡性腫瘤、活動(dòng)性出血、明確的內(nèi)臟嚴(yán)重?fù)p傷。348例膿毒性休克患者中，排除37例慢性腎功能不全患者，34例接受RRT患者，5例內(nèi)臟出血患者，21例腫瘤患者，8例血鉀超過5.5 mmol/L患者，45例接受>1000 ml膠體的患者，最后共有198例患者入選，根據(jù)所采用的擴(kuò)容液體分為NS組(n=100)和LR組(n=98)兩組。本研究經(jīng)衢州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

液體干預(yù)方案按照早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(early goal-directed goal，EGDT)方案，在20～30 min內(nèi)給予500～1000 ml的試驗(yàn)液體(0.9%NS或LR)，根據(jù)臨床需要，可酌情增減其他液體，前30 min內(nèi)液體量至少20～30 ml/kg，一旦出現(xiàn)輸液不良反應(yīng)，即停用試驗(yàn)液體。復(fù)蘇6 h內(nèi)需同時(shí)滿足以下4個(gè)要素：(1)尿量(urine volume，UV)≥0.5 ml/(kg·h)；(2)平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(3)中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)8～12 mmHg；(4)中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)≥70%。時(shí)刻評(píng)估休克糾正情況，決定是否繼續(xù)擴(kuò)容。

觀察指標(biāo)記錄患者的一般基線資料、急性生理學(xué)及慢性健康狀況(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System，APACHE)Ⅱ評(píng)分，機(jī)械通氣人數(shù)、AKI人數(shù)。觀察前3 d試驗(yàn)液體量、其他液體量(包括晶體、營養(yǎng)液、水、液體、藥物、膠體、白蛋白)、血制品量(包括紅細(xì)胞混懸液、新鮮冰凍血漿、濃縮血小板)、平均總液體量。記錄治療前后氧合指數(shù)(PO2/FiO2)、MAP、CVP、血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)。主要臨床結(jié)果：EGDT8、24 h復(fù)蘇達(dá)標(biāo)率，EGDT復(fù)蘇達(dá)標(biāo)所需時(shí)間、28 d死亡人數(shù)。次要臨床結(jié)果：出血反應(yīng)、過敏反應(yīng)、AKI人數(shù)、RRT人數(shù)、電解質(zhì)情況、ICU住院時(shí)間。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩獨(dú)立樣本間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用秩合檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示；采用Kaplan-Meier法計(jì)算兩組患者28 d時(shí)的生存率，log-rank檢驗(yàn)比較兩組生存率的差異；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組基線特征的比較NS組100例患者中，男55例，女45例，平均年齡(73±10)歲(66～81歲)；LR組98例患者中，男66例，女32例，平均年齡(72±9)歲(65～79歲)；兩組患者在性別(χ2=0.315，P=0.575)、年齡(t=0.100，P=0.920)、體質(zhì)量(t=1.254，P=0.211)、入ICU前各科室患者數(shù)(χ2=0.500，P=0.778)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平(t=0.173，P=0.400)、膿毒癥來源(χ2=0.604，P=0.284)、APACHEⅡ評(píng)分(Z=-1.501，P=0.133)、AKI人數(shù)(χ2=0.981，P=0.323)、WBC(t=-1.394，P=0.165)和CRP水平(t=-0.875，P=0.383)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

兩組液體治療方案的比較

試驗(yàn)液體量：NS組第1、2、3天平均試驗(yàn)液體量分別為(1578±522)(n=100)、(1490±428)(n=71)、(1392±363) ml(n=52)，LR組分別為(1686±468)(n=98)、(1478±410)(n=84)、 (1454±348) ml(n=58)，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.534，P=0.127；t=0.182，P=0.856；t=0.900，P=0.370)。

其他液體量：NS組第1、2、3天平均其他液體量分別為(3624±1074) (n=100)、(2787±1057)(n=95)、(3409±1151)ml(n=87)，LR組分別為(3395±882)(n=98)、(2959±981)(n=89)、(3279±1188)ml(n=82)，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.638，P=0.103；t=-1.144，P=0.254；t=0.725，P=0.470)。

血制品量：NS組第1天的平均血制品量為(782±357) ml(n=30)，明顯高于LR組的(606±273)ml(n=26)(t=2.044，P=0.046)。第2天[(743±345)ml(n=23)比(617±230)ml(n=20)；t=1.337，P=0.189]和第3天[(536±206)ml(n=18)比(521±219)ml(n=17)；t=0.208，P=0.837]兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

前3 d平均總液體量：NS組前3 d平均總液體量為(5470±1078) ml，明顯高于LR組的(5092±929)ml(t=2.640，P=0.009)。

兩組治療前后各監(jiān)測(cè)指標(biāo)的比較兩組患者治療后的PO2/FiO2、MAP、CVP及BNP水平均較補(bǔ)液前顯著升高(P均<0.05)；治療前后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者間的PO2/FiO2、MAP、CVP及BNP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(表2)。

兩組臨床結(jié)局的比較NS和LR組的EGDT 8 h(OR：0.972，95%CI：0.527～1.630，P=0.791)、24 h(OR：0.853，95%CI：0.487～1.492，P=0.576)復(fù)蘇達(dá)標(biāo)率，復(fù)蘇達(dá)標(biāo)所需時(shí)間(t=1.742，P=0.083)及28 d病死率(OR：1.174，95%CI：0.672～2.051，P=0.573)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NS組患者高乳酸血癥(86.0%比71.4%，OR：2.457，95%CI：1.202～5.023，P=0.012)和高氯血癥(25.0%比13.2%，OR：2.179，95%CI：1.041～4.562，P=0.036)的發(fā)生率明顯高于LR組患者；兩組患者在AKI發(fā)生率(OR：1.647，95%CI：0.867～3.131，P=0.126)、RRT人數(shù)(OR=1.362，95%CI：0.663～2.799，P=0.399)、高鉀血癥發(fā)生率(OR：1.736，95%CI：0.774～0.897，P=0.178)和ICU住院時(shí)間(Z=-0.352，P=0.725)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，NS組和LR組的28 d生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2log-rank=0.012，P=0.911)(表4、圖1)。

表 1 兩組患者基線特征的比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

NS：生理鹽水；LR：乳酸林格氏液；PCT：降鈣素原；APACHE Ⅱ：急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分；AKI：急性腎損傷；WBC：白細(xì)胞；CRP：C反應(yīng)蛋白；a：部分患者感染來源超過1個(gè)部位，其他感染包括導(dǎo)管感染、顱內(nèi)感染、心內(nèi)膜炎等；b：由急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分3部分組成，最后得分為三者之和，理論最高分為71分，分值越高病情越重；c：指突發(fā)7 d內(nèi)，或持續(xù)超過24 h的腎功能突然下降，肌酐升高>1.5倍或GFR下降>25%

NS：normal saline；LR：lactated Ringer’s；PCT：procalcitonin；APACHE Ⅱ：Acute Physiology and Chronic Health Evaluation scoring system；AKI：acute kidney injury；WBC：white blood cells；CRP：C-reactive protein；a：some patients had more than one source of infections including catheter infection，intracranial infection，endocarditis；b：it was divided into three parts，including acute physiology score，age score，and chronic health status;the final score was the sum of these three parts，and the theoretical maximum was 71；a higher score means more serious condition;c：renal function suddenly decreased in 7 days，or more than 24 h，including creatinine increased by more than 1.5 times and GFR decreased by more than 25%

表 2 治療前后各指標(biāo)比較Table 2 Changes of indicators before and after

PO2/FiO2：氧合指數(shù)；MAP：平均動(dòng)脈壓；CVP：中心靜脈壓；BNP：血漿腦鈉肽；1 mmHg=0.133 kPa；與NS組治療前比較，aP<0.05；與LR組治療前比較，bP<0.05

PO2/FiO2：oxygenation index；MAP：mean artery pressure；CVP：central venous pressure；BNP：B-type natriuretic peptide；1 mmHg=0.133 kPa；aP<0.05 compared with before liquid resuscitation in NS group；bP<0.05 compared with before liquid resuscitation in LR group

討 論

2016年的指南已將晶體液作為復(fù)蘇的首選液體[1]，而具體選擇哪種晶體液目前仍存在爭(zhēng)議。NS是臨床上應(yīng)用歷史最悠久的晶體液，但因其為高氯的酸性液體，與人體細(xì)胞外液之間的差異較大，容易引起高氯性酸中毒[7- 9]，減少腎臟血流，增加AKI的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致腹部不適和認(rèn)知受損[10- 12]。LR則由于化學(xué)成分與細(xì)胞外液相近，故而被臨床醫(yī)師視為需接受大量補(bǔ)液患者尤其是伴有休克患者復(fù)蘇的首選液體。有研究顯示，對(duì)重癥感染患者使用LR進(jìn)行液體復(fù)蘇，可以減少50%AKI和透析的發(fā)生率[13]。LR的缺點(diǎn)則在于容易形成血栓[14](因?yàn)殁}離子激活凝血系統(tǒng))或者是腦水腫(因?yàn)榈蜐B液體作用)。Young等[15]研究顯示，采用NS對(duì)膿毒性休克患者行液體復(fù)蘇，相關(guān)的不良反應(yīng)是LR的2倍，并由此認(rèn)為L(zhǎng)R應(yīng)該是重癥患者大量液體復(fù)蘇的首選晶體液。本組資料顯示，NS組患者高乳酸血癥和高氯血癥的發(fā)生率明顯高于LR組患者，提示使用NS的不良反應(yīng)要多于使用LR。

表 3 兩組臨床結(jié)局的比較Table 3 Clinical outcomes in two groups

EGDT：早期目標(biāo)導(dǎo)向治療;RRT:腎臟替代治療

EGDT：early goal-directed therapy；RRT： renal replacement theragy

表 4 NS組與LR組生存率比較的log-rank檢驗(yàn)結(jié)果Table 4 The log-rank test results of the survival rates in NS group and LR group

圖1Kaplan-Meier生存曲線

Fig1Kaplan-Meier survival curves

Raghunathan等[16]為了評(píng)估非平衡鹽液(例如：等滲NS加或不加5%GS)和平衡鹽液(例如：LR)治療對(duì)膿毒癥患者死亡率的影響，回顧性分析了53 448例膿毒癥患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受平衡鹽液(例如LR)治療的患者死亡率更低，兩組患者AKI發(fā)生率、ICU住院天數(shù)和院內(nèi)住院天數(shù)方面沒有明顯差異。本組資料結(jié)論與之相反，結(jié)果兩組患者的28 d病死率和生存率無明顯差異，推測(cè)其原因可能是兩項(xiàng)研究在年齡相關(guān)的基線特征、納入標(biāo)準(zhǔn)和方法學(xué)上存在差異，且該研究的LR液體量相對(duì)較低，納入的患者感染程度中等，不能反映更加嚴(yán)重感染患者真實(shí)的生存預(yù)后。

本研究結(jié)果還顯示，NS組首日的血制品用量明顯多于LR組，推測(cè)與凝血機(jī)制相關(guān)：凝血過程需要pH和電解質(zhì)配合，輸血可引起顯著的凝血障礙，但補(bǔ)鈣后凝血障礙好轉(zhuǎn)。由于LR中含鈣，因此其血制品用量較NS更少。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)接受腹部主動(dòng)脈瘤修復(fù)術(shù)的患者，接受NS補(bǔ)液的患者需要更多的紅細(xì)胞和血小板[17]。該研究認(rèn)為，這可能和NS補(bǔ)液后出現(xiàn)代謝性高氯血癥及酸中毒有關(guān)，也可能與LR中含鈣有關(guān)，作者觀點(diǎn)與我們類似，但沒有深入分析原因。

本研究存在以下局限性：(1)為回顧性研究，沒有標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)模式去衡量晶體液的選擇對(duì)膿毒性休克患者臨床結(jié)果的影響。(2)入選對(duì)象僅來自本院ICU內(nèi)的膿毒性休克患者，研究人群局限，其基礎(chǔ)生理學(xué)對(duì)晶體的反應(yīng)可能沒有充分的代表性。(3)本研究沒有收集患者入ICU前的液體攝入量，未來研究需要重視這個(gè)液體因素。

綜上，本研究結(jié)果顯示，在膿毒性休克患者進(jìn)行液體復(fù)蘇時(shí)，使用NS復(fù)蘇的首日血制品用量和前3 d平均總液體用量明顯多于使用LR復(fù)蘇，高乳酸血癥和高氯血癥的發(fā)生率也明顯高于LR復(fù)蘇。使用NS復(fù)蘇和LR復(fù)蘇的28 d生存率沒有顯著差異。

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