李晨怡，陳 佳，施向凡

浙江醫(yī)院干部保健科，杭州 310012

冠心病是常見病，也是威脅人類健康的主要疾病之一，而血尿酸(serum uric acid，SUA)作為冠心病的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素正逐漸引起重視。多項(xiàng)研究顯示，SUA水平與冠狀動(dòng)脈狹窄及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)[1- 2]，也有研究認(rèn)為SUA水平與冠心病無關(guān)[3]，而有些研究則提示SUA水平與冠心病的相關(guān)性只存在于女性[4]。目前，尚缺乏針對(duì)中國(guó)人群的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)。本研究以Gensini評(píng)分作為評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的標(biāo)準(zhǔn)，探討了不同性別人群中SUA水平與冠心病及冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性。

對(duì)象和方法

對(duì)象2013年6月至2017年6月在浙江醫(yī)院心內(nèi)科住院的因懷疑冠心病而接受冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往曾接受冠狀動(dòng)脈支架置入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者；(2)急性心肌梗死患者；(3)合并肝腎功能不全、血液疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病和惡性腫瘤的患者；(4)3個(gè)月內(nèi)曾使用影響尿酸代謝藥物的患者；(5)過量飲酒者，飲酒折合乙醇量為男性≥140 g/周，女性≥70 g/周；(6)病歷資料收集不全者。本研究經(jīng)浙江醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

資料收集詳細(xì)收集入選患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、既往疾病史，以及術(shù)前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等臨床資料。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)采血前至少禁食8 h以上，清晨采靜脈血，均由我院檢驗(yàn)中心標(biāo)準(zhǔn)方法統(tǒng)一檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)如下：SUA、空腹血糖(glucose，GLU)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL-C)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)。

冠狀動(dòng)脈造影及診斷標(biāo)準(zhǔn)冠狀動(dòng)脈主支血管，包括左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動(dòng)脈，任何一支主支血管狹窄≥50%即定義為冠心病。以主支血管管腔直徑狹窄≥50%的支數(shù)判定冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)，分為1、2和3支病變組，其中左主干算為2支病變，無論是否涉及左前降支和左回旋支。參照美國(guó)心臟協(xié)會(huì)規(guī)定的血管圖像評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用Gensini積分法，根據(jù)主要冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的狹窄部分和程度對(duì)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度定量判定。對(duì)狹窄程度進(jìn)行分析：≤25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為4分，76%～90%為8分，91%～99%為16分，100%為32分。不同節(jié)段冠狀動(dòng)脈乘以相應(yīng)系數(shù)：左主干病變×5；左前降支近段病變×2.5，中段病變×1.5，遠(yuǎn)段病變×1；第1對(duì)角支病變×1；第2對(duì)角支病變×0.5；左回旋支近段病變×2.5，中段病變×1.5，遠(yuǎn)段和后降支病變均×1；后側(cè)支病變×0.5；右冠近、中、遠(yuǎn)段和后降支病變均×1。最終積分為各節(jié)段積分之和。冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果至少經(jīng)2名經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)生確認(rèn)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布者以M(Q1，Q3)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；冠心病的危險(xiǎn)因素分析采用二分類Logistic回歸分析；SUA水平與Gensini積分之間采用Spearman相關(guān)和多元線性回歸分析；所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況共有760例患者入選，其中，男452例(59.5%)，女308例(40.5%)，平均年齡(65.4±9.0)歲(38～89歲)，平均SUA水平(342.0±84.5)μmol/L(163.0～745.0 μmol/L)；男性組平均年齡(66.0±9.7)歲，女性組平均年齡(64.5±7.7)歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.408，P=0.120)。

冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果確診冠心病484例(63.7%)，其中，男337例，女147例，男性組和女性組的冠狀動(dòng)脈靶血管數(shù)分別為2(1，3)和1(1，3)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.718，P=0.092)；男性組1、2、3支病變血管支數(shù)分別為151(44.8%)、83(24.6%)、103(30.6%)，女性組分別為82(55.8%)、28(19.0%)、37(25.2%)，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.981，P=0.083)。

不同性別冠心病患者的危險(xiǎn)因素分析在男性患者中，冠心病組與非冠心病組患者在年齡(t=4.040，P=0.000)、吸煙史(χ2=5.970，P=0.015)、高血壓病史(χ2=5.469，P=0.019)、HDL-C(t=-3.339，P=0.002)、GLU(t=2.619，P=0.009)和HbA1c(t=3.639，P=0.000)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在SUA方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.271，P=0.205)(表1)；在女性患者中，冠心病組與非冠心病組患者在年齡(t=5.575，P=0.000)、高血壓病史(χ2=22.129，P=0.000)、糖尿病史(χ2=4.950，P=0.026)、TG(t=3.109，P=0.002)、GLU(t=2.823，P=0.005)、HbA1c(t=4.682，P=0.000)和 SUA(t=4.415，P=0.000)方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。在女性組中，以冠心病(無=0，有=1)為因變量，以SUA為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，SUA為冠心病的危險(xiǎn)因素(OR=1.48，95%CI：1.18～1.74，P<0.001)；經(jīng)年齡、高血壓病史、糖尿病史、SUA、TG、LDL-C、HDL-C、GLU和HbA1c校正后，SUA對(duì)冠心病的影響依然存在(OR=1.32，95%CI：1.12～1.58，P=0.002)。

表 1 男性組中CHD組與非CHD組臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較Table 1 Comparisons of demographic characteristics and laboratory parameters between CHD and non-CHD groups in males

CHD：冠心?。籗UA：血尿酸；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；TG：三酰甘油；GLU：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；hsCRP：超敏C反應(yīng)蛋白

CHD：coronary disease；SUA：serum uric acid；TC：total cholesterol；LDL-C：low-density lipoprotein；HDL-C：high-density lipoprotein；TG：triglyceride；GLU：blood glucose；HbA1c：hemoglobin A1c；Hcy：homocysteine；hsCRP：hypersensitive C-reactive protein

表 2 女性組中CHD組與非CHD組臨床及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較Table 2 Comparisons of demographic characteristics and laboratory parameters between CHD and non-CHD groups in females

女性患者的SUA水平與冠心病及冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的相關(guān)性根據(jù)SUA四分位水平將女性患者分為1(n=77)、2(n=76)、3(n=78)和4分位組(n=77)4組，各組的SUA水平分別為161～257、258～303、304～351和355～560 μmol/L。冠心病患病率分別為31.2%、52.6%、47.4%和59.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=13.652，P=0.003)；其中，2(P=0.007)、3(P=0.038)、4分位組(P=0.000)的冠心病患病率均顯著高于1分位組。繼續(xù)根據(jù)SUA四分位水平將女性冠心病患者分為4組，4組在靶血管數(shù)(Z=4.627，P=0.008)、病變血管支數(shù)(χ2=18.522，P=0.005)和Gensini積分(Z=3.683，P=0.029)方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，4分位組的Gensini積分顯著高于1(P=0.012)和2分位組(P=0.014)(表3)。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，SUA水平與Gensini積分呈顯著正相關(guān)(r=0.168，P=0.001)。以SUA水平為因變量，Gensini積分為自變量行多元線性回歸分析結(jié)果顯示，Gensini積分的升高與SUA水平的升高存在劑量-反應(yīng)關(guān)系(B=1.072，SE=0.324，P=0.001)；校正年齡、高血壓病史、糖尿病史、TG、LDL-C、HDL-C、GLU和HbA1c等冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素后，兩者的關(guān)系依然存在(B=1.105，SE=0.365，P=0.003)。

男性患者的SUA水平與冠心病的相關(guān)性根據(jù)SUA四分位水平將男性患者分為1(n=113)、2(n=113)、3(n=113)、4分位組(n=113)4組，SUA水平分別為163～310、311～353、354～412、414～745 μmol/L，冠心病患病率分別為77.9%、69.0%、61.7%、79.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.514，P=0.211)。

表 3 女性冠心病患者SUA分組分析Table 3 Grouping analysis of SUA in females with CHD

與1分位組相比，aP=0.012；與2分位組相比，bP=0.014

aP=0.012 compared with quartile 1 group；bP=0.014 compared with quartile 2 group

討 論

20世紀(jì)50年代初，Gertler等[5]首次提出SUA與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病相關(guān)。自此，世界各地的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了大量的流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究。2016年，Li等[6]發(fā)表的一篇薈萃分析結(jié)果顯示，高SUA血癥者與SUA正常者相比，冠心病發(fā)病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.13(95%CI：1.05～1.21)，死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.27(95%CI：1.16～1.39)，亞組分析顯示這種聯(lián)系在女性中更明顯。并且有多項(xiàng)研究顯示，SUA水平與冠狀動(dòng)脈狹窄及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)[1- 2]。盡管男性的SUA水平高于女性，但多數(shù)研究顯示SUA水平與冠心病的相關(guān)性只存在于女性中[6- 8]。

在以往研究中，對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度的判斷往往有明顯的主觀性。本研究采用的Gensini積分評(píng)分系統(tǒng)[9]，是評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變程度的一種非常有效的方法，冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重，Gensini評(píng)分越高，目前已廣泛用于臨床試驗(yàn)，尤其是在探討冠心病嚴(yán)重程度與某些生化指標(biāo)有無關(guān)聯(lián)時(shí)。本研究結(jié)果顯示，在女性患者中，SUA為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Gensini積分的升高與SUA水平的升高存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，即SUA水平越高，Gensini積分越高，冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度越高，而在男性患者中SUA水平與冠心病無相關(guān)性，與Barbieri等[4]的研究結(jié)果相一致。

SUA導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄的病理機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)同的可能相關(guān)機(jī)制如下：(1)尿酸鹽結(jié)晶在血中容易被析出而沉積于動(dòng)脈管壁，直接損傷血管內(nèi)膜及內(nèi)皮功能。(2)SUA通過嘌呤代謝途徑激活血小板，促進(jìn)血小板黏附聚集，促使血小板血栓形成，增加冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓的可能。(3)SUA的超氧化作用促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和脂質(zhì)過氧化，從而加速血管損傷。(4)SUA參與炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起關(guān)鍵作用。(5)高SUA血癥能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)一步誘發(fā)和加重冠心病的發(fā)生。(6)與胰島素抵抗并存，導(dǎo)致高血壓、高胰島素血癥及脂質(zhì)代謝紊亂，促進(jìn)血管壁細(xì)胞增生、心肌肥厚和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[10]。

關(guān)于SUA與冠心病相關(guān)性中存在性別差異的機(jī)制目前亦尚不明確。本研究結(jié)果顯示，在校正了年齡、高血壓病史、糖尿病史、血脂等冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素后，SUA對(duì)女性冠心病的影響仍存在，因此SUA與這些危險(xiǎn)因素間的關(guān)系并不能解釋SUA與女性冠心病的相關(guān)性。但近來有研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平與平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)的相關(guān)性只存在女性中，呈正相關(guān)[11]。而 MPV是反映血小板功能與活性的標(biāo)志物，與冠心病相關(guān)[12]，這或許能解釋本研究結(jié)果。也有些研究認(rèn)為可能與雌激素相關(guān)[13]，絕經(jīng)后女性比絕經(jīng)前女性的SUA水平明顯增高，雌激素與SUA之間存在關(guān)聯(lián)，而雌激素對(duì)心血管有保護(hù)作用。

本研究存在以下局限性：(1)研究對(duì)象為單中心樣本，且女性患者數(shù)量偏少，其代表性有一定局限性。(2)為描述性研究，不能顯示SUA水平與冠心病之間的因果關(guān)系。(3)部分研究對(duì)象已進(jìn)行降壓、降糖、降脂等治療，因此對(duì)分析血壓、血糖、血脂與冠心病的關(guān)系有一定影響。今后還需要更多的研究來明確SUA水平與冠心病之間關(guān)系，以及存在的性別差異，而降低SUA水平的治療是否能預(yù)防冠心病以及使冠心病患者受益，尤其是女性患者，也有待進(jìn)一步的證實(shí)。

[1] Di Stolfo G，Mastroianno S，Potenza DR，et al.Serum uric acid as a prognostic marker in the setting of advanced vascular disease：a prospective study in the elderly [J].J Geriatr Cardiol，2015，12(5)：515- 520. DOI：10.11909/j.issn.1671- 5411.2015. 05.008.

[2] Kanbay M，Segal M，Afsar B，et al.The role of uric acid in the pathogenesis of human cardiovascular disease [J].Heart，2013，99(11)：759- 766. DOI：10.1136/heartjnl- 2012- 302535.

[3] De Luca G，Secco GG，Santagostino M，et al. Uric acid does not affect the prevalence and extent of coronary artery disease. Results from a prospective study [J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis，2012，22(5)：426- 433.DOI：10.1016/j.numecd.2010.08. 005.

[4] Barbieri L，Verdoia M，Schaffer A，et al. Impact of sex on uric acid levels and its relationship with the extent of coronary artery disease：A single-centre study [J]. Atherosclerosis，2015，241(1)：241- 248. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2015. 03.030.

[5] Gertler MM，Garn SM，Levine SA.Serum uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease [J].Ann Intern Med，1951，34(6)：1421- 1431.

[6] Li M，Hu X，F(xiàn)an Y，et al. Hyperuricemia and the risk for coronary heart disease morbidity and mortality a systematic review and dose-response meta-analysis [J]. Sci Rep，2016，6：19520.DOI：10.1038/srep19520.

[7] Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and coronary heart disease：a systematic review and meta-analysis [J]. Arthritis Care Res(Hoboken)，2010，62(2)：170- 180.DOI：10.1002/acr.20065.

[8] Li YH，Lin GM. Sex differences in the association between serum uric acid and cardiac mortality in Asian patients with established coronary artery disease：A revisit of the ET-CHD registry in Taiwan，1997- 2003[J]. J Cardiol，2016，68(5)：461. DOI：10.1016/j.jjcc.2016.02.008.

[9] Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease [J].Am J Cardiol，1983，51(3)：606.

[10] 何青，唐國(guó)棟. 高尿酸血癥與冠心病 [J]. 中國(guó)心血管病雜志，2016，21(1)：1- 4. DOI：10.3969/j.issn.1007- 5410.2016.01.001.

[11] Fang JI，Wu JS，Yang YC，et al. High uric acid level associated with increased arterial stiffness in apparently healthy women [J]. Atherosclerosis，2014，236 (2)：389- 393.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2014.07.024.

[12] Sansanayudh N，Anothaisintawee T，Muntham D，et al. Mean platelet volume and coronary artery disease：a systematic review and meta-analysis [J]. Int J Cardiol，2014，175(3)：433- 440.DOI：10.1016/j.ijcard.2014.06.028.

[13] Kawabe M，Sato A，Hoshi T，et al. Gender differences in the association between serum uric acid and prognosis in patients with acute coronary syndrome [J]. J Cardiol，2016，67(2)：170- 176.DOI：10.1016/j.jjcc.2015.05.009.