羅源，周娟，田良，張志杰

武漢市紅十字會醫(yī)院1泌尿外科，2骨外科，武漢430015

膀胱癌是臨床常見的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率位居泌尿系統(tǒng)腫瘤首位[1]。膀胱癌的生物學(xué)行為極為復(fù)雜，而且容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，因此臨床治療較為困難[2]。膀胱癌的傳統(tǒng)治療方式為根治性切除術(shù)，該術(shù)式可以切除病灶，但由于其造成的創(chuàng)傷較大，常會影響膀胱的正常功能，尤其是對老年膀胱癌患者[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尿道電切術(shù)（transurethral resection，TUR）可以在切除病灶的同時保留膀胱功能，若聯(lián)合膀胱灌注化療則療效更為顯著[4]。為了探究TUR聯(lián)合膀胱灌注化療治療膀胱癌的臨床療效，武漢市紅十字會醫(yī)院于2012年7月至2015年6月展開了TUR聯(lián)合膀胱灌注化療治療老年膀胱癌的臨床研究，效果滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年7月至2015年6月于武漢市紅十字會醫(yī)院接受治療的老年膀胱癌患者118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)CT、超聲、膀胱鏡聯(lián)合病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性膀胱癌；②腫瘤未累及膀胱頸及尿道黏膜。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有既往化療史者；②有重癥尿道狹窄者；③有遠處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；④合并重要臟器嚴(yán)重疾病者；⑤合并其他部位惡性腫瘤者；⑥非肌層浸潤性膀胱癌。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組與對照組，每組59例。觀察組患者行TUR聯(lián)合膀胱灌注化療，對照組患者行根治性膀胱切除術(shù)。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組 觀察組患者行TUR聯(lián)合膀胱灌注化療。TUR：患者行全身麻醉或硬膜外麻醉，取截石位，依據(jù)術(shù)前掌握的影像學(xué)資料進行操作。對于直徑＜2.0 cm的病灶，于病灶基底部電切，至膀胱外脂肪層；對于直徑≥2.0 cm的病灶，先電切病灶表面，待病灶體積減小，瘤蒂顯露后再以等離子電切鏡切至膀胱外脂肪層，并將病灶基底部2.0 cm范圍內(nèi)的正常膀胱黏膜切除。術(shù)后以蒸餾水反復(fù)沖洗膀胱，電灼病灶周圍正常黏膜及基底創(chuàng)面，待無出血后常規(guī)留置尿管。膀胱灌注化療：TUR術(shù)后1周行吉西他濱膀胱灌注化療，以注射用鹽酸吉

西他濱（200 mg）1.0 g+50 ml生理鹽水注入膀胱后留置，為保證灌注充分，囑患者每20 min變換1次臥位，灌注液在膀胱內(nèi)保留時間大于2 h。每周1次，6次后，改為每2周1次，再6次后，改為每4周1次；再6次后，改為每8周1次，膀胱灌注化療的時間為2年。

1.2.2 對照組 對照組患者行根治性膀胱切除術(shù)。患者行全身麻醉，將腹膜切開后行輸尿管分離，直至膀胱后結(jié)扎，行膀胱周圍韌帶分離，切斷側(cè)韌帶及膀胱動脈，盆腹膜橫向切開，男性需于靠近恥骨位將恥骨前列腺韌帶切斷，將盆內(nèi)筋膜剪開，分離并切斷尿道膜及前列腺外血管蒂。距回盲部約15 cm處將游離回腸袢切斷，分離腸系膜，恢復(fù)腸管連續(xù)性，游離并吻合輸尿管后行回腸造口，妥善固定回腸膀胱引流管，留置腹腔引流管。術(shù)后常規(guī)化療。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測術(shù)前及術(shù)后1周兩組患者的血清血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、尿液膀胱癌特異性核基質(zhì)蛋白-4（bladder cancer-associated nuclear matrix protein-4，BLCA-4）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平；采用放射免疫分析法檢測血清胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）；采用流式細胞儀檢測免疫因子 CD3+、CD4+、CD8+水平，檢測嚴(yán)格參考試劑盒說明書進行操作。比較兩組患者術(shù)前與術(shù)后1周VEGF、BLCA-4、IGF-1、炎性因子（CRP、IL-6、TNF-α）、免疫因子（CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+）水平的差值，并對兩組患者的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況及1～2年生存情況進行比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟-件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VEGF、IGF- 1、BLCA- 4水平的比較

兩組患者術(shù)前與術(shù)后1周血清VEGF、血清IGF-1、尿液BLCA-4水平的差值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者術(shù)前與術(shù)后 1周VEGF、IGF- 1、BLCA- 4水平的差值（±s）

表2 兩組患者術(shù)前與術(shù)后 1周VEGF、IGF- 1、BLCA- 4水平的差值（±s）

組別觀察組（n=59）74.65±7.48 43.52±4.41 41.63±4.22 73.58±7.37 VEGF（μg/L）IGF-1（μg/L）BLCA-4（ng/mL）對照組（n=59）42.87±4.3740.89±4.14

2.2 炎性因子水平的比較

觀察組患者術(shù)前與術(shù)后1周CRP、TNF-α、IL-6水平的差值均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者術(shù)前與術(shù)后 1周炎性因子水平差值的比較（±s）

表3 兩組患者術(shù)前與術(shù)后 1周炎性因子水平差值的比較（±s）

組別觀察組（n=59）對照組（n=59）t值P值CRP（mg/L）22.76±2.28 37.45±3.83 25.32＜0.01 TNF-α（μg/L）26.55±2.70 43.07±4.31 24.95＜0.01 IL-6（μg/L）20.33±2.12 23.11±2.42 6.64＜0.01

2.3 免疫因子水平的比較

觀察組患者術(shù)前與術(shù)后1周CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+水平的差值均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者術(shù)前與術(shù)后 1周免疫因子水平差值的比較（±s）

表4 兩組患者術(shù)前與術(shù)后 1周免疫因子水平差值的比較（±s）

組別觀察組（n=59）對照組（n=59）t值P值CD3+CD4+（%）14.49±1.57 9.10±0.93 22.69＜0.01 CD3+CD8+（%）10.00±1.04 6.89±0.69 19.14＜0.01 CD4+/CD8+1.45±0.16 1.32±0.14 4.70＜0.01

2.4 術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組患者術(shù)后總不良反應(yīng)發(fā)生率為11.9%，明顯低于對照組的44.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=15.19，P＜0.01）。（表5）

表5 兩組患者的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.5 生存情況的比較

觀察組患者術(shù)后1年、2年的無瘤生存率和總生存率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表6）

表6 兩組患者術(shù)后 1年、 2年生存情況的比較[ n（%）]

3 討論

手術(shù)切除是治療膀胱癌的一種重要方式，主要包括不保留膀胱功能的根治性膀胱切除術(shù)和保留膀胱功能的TUR，這兩種手術(shù)方式的療效均較好，但術(shù)后均存在較高的復(fù)發(fā)率，尤其是老年膀胱癌患者，由于其免疫機制衰退，因而術(shù)后復(fù)發(fā)率更高[5]。研究表明，導(dǎo)致膀胱癌復(fù)發(fā)的因素主要有以下幾點：①高級別、多發(fā)病灶；②病灶周圍黏膜內(nèi)分布著活躍的微小原位癌；③術(shù)中病灶脫落種植及殘存等[6]。術(shù)后膀胱灌注化療可以使化療藥物作用于術(shù)中脫落或殘存的病灶，以及病灶周圍黏膜內(nèi)的微小原位癌，促使腫瘤細胞凋亡，從而達到避免或延遲術(shù)后復(fù)發(fā)的目的[7]。與常規(guī)化療相比較，術(shù)后膀胱灌注化療具有以下優(yōu)勢：①膀胱灌注化療可以使化療藥物直接作用于微小病灶，對腫瘤細胞的殺滅能力更強[8]；②膀胱黏膜組織吸收能力差，難以吸收化療藥物，化療藥物不易進入血液，不良反應(yīng)少[9]；③灌注藥物濃度大，可高效殺滅腫瘤細胞，避免其轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[10]。

相關(guān)研究表明，對于老年膀胱癌患者，理想的化療藥物對病灶的殺滅能力強，局部不良反應(yīng)少，膀胱黏膜吸收量小，而藥物的分子量大小是決定膀胱黏膜藥物吸收量的主要因素[11]。吉西他濱為二氟核苷酸類藥物，可以通過干預(yù)DNA的正常合成與復(fù)制，促使腫瘤細胞凋亡[12]。在機體內(nèi)，吉西他濱可以分解為磷酸鹽，其中二磷酸鹽可以增加腫瘤細胞內(nèi)藥物活性成分，三磷酸鹽可以抑制DNA復(fù)制，影響DNA合成[13]。吉西他濱對核苷酸還原酶具有滅活作用，能夠有效抑制腫瘤細胞的DNA修復(fù)與合成，最終達到促使腫瘤細胞凋亡的目的[14]。張逸[15]研究發(fā)現(xiàn)，TUR聯(lián)合膀胱灌注化療治療老年膀胱癌可以有效提高患者的術(shù)后2年生存率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。董圣芳[16]對TUR后吉西他濱與吡柔比星膀胱灌注化療治療老年膀胱癌的臨床療效進行比較，結(jié)果表明吉西他濱與吡柔比星均可提高患者的術(shù)后2年生存率，但吉西他濱組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率更低。

VEGF能夠特異性地促進血管內(nèi)皮細胞與腫瘤細胞膜受體結(jié)合，促進腫瘤新生血管生成，在惡性腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用[17]。IGF-1是一種癌基因，高表達于多種腫瘤細胞，可以促進腫瘤細胞的分化，提高腫瘤細胞合成DNA的能力，有效促進腫瘤細胞的分裂、增殖與轉(zhuǎn)移[18]。BLCA-4是膀胱癌的一種重要標(biāo)志物，常特異性表達于膀胱癌患者的膀胱組織[19]。相關(guān)研究表明，腫瘤細胞具有較強的自我保護能力，能夠合成并分泌免疫抑制因子，使腫瘤細胞不受免疫效應(yīng)細胞的攻擊，免疫抑制因子對機體抗腫瘤免疫進行抑制，為腫瘤細胞的生存創(chuàng)造了有利的環(huán)境[20]。此外，腫瘤細胞還可以通過競爭性掠奪機體營養(yǎng)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)疲弱，進而降低機體免疫能力[21]。在本研究中，觀察組術(shù)前與術(shù)后1周免疫因子水平的差值明顯高于對照組（P＜0.01），提示TUR聯(lián)合膀胱灌注化療治療老年膀胱癌可以有效清除腫瘤細胞，糾正免疫失衡。觀察組患者術(shù)前與術(shù)后1周各炎性因子水平的差值均明顯低于對照組（P＜0.01），表明相對于根治性膀胱切除術(shù)，TUR的創(chuàng)傷較小，可以有效避免術(shù)后炎性反應(yīng)的發(fā)生。此外，觀察組患者術(shù)后總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.01），術(shù)后1年、2年無瘤生存率和總生存率均高于對照組（P＜0.05），提示TUR聯(lián)合膀胱灌注化療治療老年膀胱癌的療效較好，可以有效降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，較根治性膀胱切除術(shù)更適合應(yīng)用于老年膀胱癌患者。

綜上所述，TUR聯(lián)合膀胱灌注化療治療老年膀胱癌可以有效清除惡性腫瘤細胞，糾正免疫失衡，且創(chuàng)傷小，不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率低，有利于患者轉(zhuǎn)歸。

[1]Nasr R,Temraz S,Mukherji D,et al.Distribution and role of N-acetyltransferase 2 genetic polymorphisms in bladder cancer risk in a lebanese population[J].Asian Pac J Cancer Prev,2017,18(9):2561-2568.

[2]顧德倫.再次經(jīng)尿道電切術(shù)在非肌層浸潤性膀胱癌臨床治療中的價值研究[J].中國處方藥,2016,14(2):6-7.

[3]Sugiura S,Noto N,Koizumi M,et al.Post-operative single immediate intravesical instillation chemotherapy as prophylaxis for reccurence after transurethral resection of low risk non-muscle-invasive bladder cancer[J].Hinyokika Kiyo,2017,63(5):183-187.

[4]白云金,楊玉帛,韓平,等.吉西他濱膀胱灌注治療復(fù)發(fā)性非肌層浸潤性膀胱癌的療效分析[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2016,21(1):9-11.

[5]Bijalwan P,Pooleri GK,Thomas A.Comparison of sterile water irrigation versus intravesical mitomycin C in preventing recurrence of nonmuscle invasive bladder cancer after transurethral resection[J].Indian J Urol,2017,33(2):144-148.

[6]羅慶妮,劉英巧.經(jīng)尿道電切術(shù)聯(lián)合吉西他濱膀胱灌注治療89例膀胱癌患者的臨床療效分析[J].浙江創(chuàng)傷外科,2017,22(4):769-770.

[7]胡森,童占彪.消痔靈聯(lián)合羥喜樹堿術(shù)后膀胱灌注防治初發(fā)非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床療效[J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(18):5132-5133.

[8]Lerner SP,Bajorin DF,Dinney CP,et al.Summary and recommendations from the national cancer institute’s clinical trials planning meeting on novel therapeutics for non-muscle invasive bladder cancer[J].Bladder Cancer,2016,2(2):165-202.

[9]吳肖冰,葛力源,戴黎陽.上尿路尿路上皮癌術(shù)后預(yù)防性膀胱灌注化療的臨床意義[J].中華泌尿外科雜志,2017,38(4):286-289.

[10]Onishi T,Sugino Y,Shibahara T,et al.Randomized controlled study of the efficacy and safety of continuous saline bladder irrigation after transurethral resection for the treatment of non-muscle-invasive bladder cancer[J].BJU Int,2017,119(2):276-282.

[11]王俞,李煜罡.經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后輔助膀胱熱灌注化療的應(yīng)用進展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2016,21(6):560-563.

[12]Schultheis B,Reuter D,Ebert MP,et al.Gemcitabine combined with the monoclonal antibody nimotuzumab is an active first-line regimen in KRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer:a multicenter,randomized phase IIb study[J].Ann Oncol,2017,28(10):2429-2435.

[13]Kim E,Kim K,Kyu Chie E,et al.Chemoradiotherapy after gemcitabine plus erlotinib in patients with locally advanced pancreatic cancer[J].J BUON,2017,22(4):1046-1052.

[14]Cahan B,Leong L,Wagman L,et al.Phase I/II trial of anticarcinoembryonicantigen radioimmunotherapy,gemcitabine,and hepatic arterial infusion of fluorodeoxyuridine postresection of liver metastasis for colorectal carcinoma[J].Cancer Biother Radiopharm,2017,32(7):258-265.

[15]張逸.經(jīng)尿道電切術(shù)聯(lián)合吉西他濱膀胱灌注治療老年膀胱癌的臨床療效[J].中國老年學(xué)雜志,2016,36(2):358-360.

[16]董圣芳.膀胱癌患者術(shù)后行吡柔比星與吉西他濱膀胱灌注化療的療效分析[J].中國腫瘤臨床與康復(fù),2016,23(7):839-841.

[17]陳金華,梁昌衛(wèi),梁培育,等.吡柔比星聯(lián)合順鉑膀胱灌注化療對早期膀胱癌VEGF和HER-2表達的影響[J].河北醫(yī)藥,2017,39(6):840-843.

[18]譚宇彥,周恩相.IGF-I與Ki-67在乳腺癌細胞中表達的臨床意義[J].西部醫(yī)學(xué),2012,24(7):1249-1252.

[19]王路加,馮陳陳,高鵬,等.尿液BLCA-1與BLCA-4檢測對膀胱癌早期無創(chuàng)性診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測的價值[J].現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志,2017,9(2):84-88.

[20]楊輝,江皓.新輔助TAC化療對早期乳腺癌患者療效、細胞免疫功能和Ki-67的影響[J].中華全科醫(yī)學(xué),2017,15(4):555-557.

[21]趙芳,張睿,劉靜,等.DC-CIK療法聯(lián)合細胞因子對老年乳腺癌患者外周血CD4+CD25+Tr細胞水平和免疫功能的影響[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(16):4450-4451.