宋振國，趙鵬程，王衛(wèi)國，王素娟

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1藥學(xué)部，2泌尿外科，鄭州450008

前列腺癌是前列腺上皮性惡性腫瘤，歐美國家每年新發(fā)患者高達(dá)21萬人，每年因前列腺癌死亡者3萬人，約占全部腫瘤死亡病例的11%[1]。近年來，由于中國國民生活水平的提高和生活方式的改變以及人口老齡化，前列腺癌的發(fā)病率和病死率明顯上升，目前前列腺癌已成為嚴(yán)重影響男性身體和精神健康的重要因素之一。內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但部分患者經(jīng)內(nèi)分泌治療14～30個(gè)月后，會(huì)出現(xiàn)對(duì)激素不依賴的現(xiàn)象，進(jìn)展為激素抵抗性前列腺癌（hormone refractory prostate cancer，HRPC）。目前對(duì)于內(nèi)分泌治療失敗的前列腺癌患者，臨床上多采用紫杉醇單藥化療，但紫杉醇造成的骨髓抑制等不良反應(yīng)限制了其廣泛使用[2]。去甲斑蝥素屬于斑蝥素的衍生物，相關(guān)研究表明去甲斑蝥素作為抗腫瘤藥物，其骨髓抑制作用小且具有升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)的功能，去甲斑蝥素的這些作用可在一定程度上減輕紫杉醇造成的不良反應(yīng)[3]。本研究探討了去甲斑蝥素聯(lián)合紫杉醇對(duì)HRPC患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年6月至2015年6月于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院接受治療的90例HRPC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②血清睪酮水平在去勢(shì)范圍內(nèi)（＜50 ng/ml）；③連續(xù)3次查體（每次間隔2周）前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平逐次上升；④停用抗雄激素藥物至少4周（比卡魯胺需停藥6周）；⑤患者在二線內(nèi)分泌治療后PSA水平仍上升，或其他病灶（骨、軟組織）持續(xù)進(jìn)展；⑥篩選期檢查血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3.6×109/L，血小板（blood platelet，PLT）≥100×109/L，血紅蛋白（Hb）≥90 g/L；⑦肝腎功能無異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往或目前合并其他惡性腫瘤的患者；②身體不能耐受任何化療的患者。90例患者中，38例患者出現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，2例患者出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，3例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；4例患者排尿困難；13例患者接受了原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的局部放療。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將90例患者分為試驗(yàn)組（n=45）和對(duì)照組（n=45），試驗(yàn)組患者接受去甲斑蝥素聯(lián)合紫杉醇化療，對(duì)照組患者接受紫杉醇單藥化療。試驗(yàn)組患者45例，年齡（65.5±5.1）歲，病程（4.7±1.7）年，PSA 水平（74.20±3.27）ng/ml；對(duì)照組患者45例，年齡（66.1±4.2）歲，病程（4.1±2.1）年，PSA水平（75.30±2.83）ng/ml。兩組患者的年齡、病程和PSA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

試驗(yàn)組：紫杉醇75 mg/m2，第1天，21 d靜脈滴注1次，同時(shí)口服去甲斑蝥素片，每天2次，每次3片，21 d為1個(gè)療程。對(duì)照組：紫杉醇75 mg/m2，第1天，21 d靜脈滴注1次。兩組均持續(xù)治療6個(gè)療程，紫杉醇的滴注時(shí)間＞60 min[4]。兩組患者均在靜脈滴注紫杉醇前30 min使用地塞米松及西咪替丁預(yù)防過敏等并發(fā)癥；所有患者均采用聯(lián)合雄激素阻斷治療，保證患者的血清PSA＜50 ng/ml。

1.3 療效評(píng)估

依據(jù)治療后PSA水平進(jìn)行療效評(píng)估[5]：完全緩解（CR），治療后血清PSA值在正常范圍內(nèi)，即PSA＜4 ng/ml；部分緩解（PR），治療后血清PSA水平較治療前下降＞50%；疾病穩(wěn)定（SD），治療后血清PSA水平較治療前下降≤50%，或治療后血清PSA水平較治療前升高≤25%；疾病進(jìn)展（PD），治療后血清PSA水平較治療前升高＞25%。以上指標(biāo)均持續(xù)3周以上?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

隨訪截止時(shí)間為2017年6月1日，生存時(shí)間是從患者接受治療開始至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間；生存質(zhì)量依據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組卡氏評(píng)分進(jìn)行評(píng)定[6]：好轉(zhuǎn)，KPS評(píng)分≥10分；穩(wěn)定，卡氏評(píng)分無明顯變化；進(jìn)展，KPS評(píng)分＜10分。根據(jù)常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.03版）[7]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)；若患者出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或血紅蛋白下降等2級(jí)骨髓抑制，即推遲或終止用藥，并進(jìn)行對(duì)癥治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢-驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；中位生存時(shí)間的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

試驗(yàn)組患者的總有效率為82.2%（37/45），明顯高于對(duì)照組的46.7%（21/45），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 生存情況的比較

試驗(yàn)組患者的累積生存率為44.4%，中位生存時(shí)間為21.9個(gè)月（18.5～25.3個(gè)月）；對(duì)照組患者的累積生存率為28.9%，中位生存時(shí)間為18.9個(gè)月（15.9～21.9個(gè)月），組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.122，P=0.042）。（圖1）

圖1 兩組患者的生存曲線

2.3 好轉(zhuǎn)情況的比較

治療后，試驗(yàn)組中，好轉(zhuǎn)22例，穩(wěn)定21例，進(jìn)展2例；對(duì)照組中，好轉(zhuǎn)9例，穩(wěn)定19例，進(jìn)展17例。試驗(yàn)組患者的好轉(zhuǎn)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.929，P＜0.01）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者骨髓抑制、肝功能異常、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)麻痹和便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.731、1.651、1.858、1.556、0.687，P＞0.05）。（表2）

3 討論

目前中國男性前列腺癌的發(fā)病率、病死率逐年上升，臨床常使用的治療方式包括內(nèi)分泌治療、化療及放療。前列腺癌的早期癥狀不明顯，確診時(shí)多數(shù)已處于腫瘤晚期，且患者的年齡較高、身體狀況不佳，手術(shù)耐受性較差，造成患者不能接受根治性手術(shù)；最初對(duì)激素敏感的患者在接受內(nèi)分泌治療后最終會(huì)發(fā)展為HRPC；HRPC患者多伴有骨轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移[6-9]。紫杉醇可以作用于腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，使腫瘤細(xì)胞的增殖過程停滯在M期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但紫杉醇造成的不良反應(yīng)及長期使用產(chǎn)生的耐藥性限制了其廣泛應(yīng)用[10-11]。去甲斑蝥素是中國自主研發(fā)的抗腫瘤藥物，研究表明，去甲斑蝥素在發(fā)揮抗腫瘤作用時(shí)通過刺激骨髓細(xì)胞的DNA合成從而發(fā)揮升高白細(xì)胞的作用[12]。因此，紫杉醇與去甲斑蝥素聯(lián)合使用可能會(huì)減少紫杉醇造成的不良反應(yīng)，去甲斑蝥素可協(xié)同紫杉醇的抗腫瘤作用，減少紫杉醇長期使用者產(chǎn)生耐藥性的概率。

本研究結(jié)果顯示，去甲斑蝥素聯(lián)合紫杉醇化療對(duì)HRPC患者的臨床療效顯著，且安全性好，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)癥治療后患者均可耐受。去甲斑蝥素是從中藥中提取的抗腫瘤藥物，可以通過至少兩種途經(jīng)抑制前列腺腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第一種途徑是在細(xì)胞周期G1階段，去甲斑蝥素可以通過降低DNA復(fù)制起始蛋白CDC6、MCM6的水平，抑制CDC6、MDC6與染色體的結(jié)合，從而阻斷DNA的復(fù)制。第二種途徑是在G2/M階段，去甲斑蝥素可以破壞ATR（細(xì)胞復(fù)制通路的一個(gè)感受器）相關(guān)檢測(cè)點(diǎn)的通路，誘導(dǎo)細(xì)胞在DNA復(fù)制的情況下進(jìn)入G2/M階段，從而導(dǎo)致有絲分裂災(zāi)變[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組中CR和PR患者共37例，1例患者療效評(píng)估為PD，總有效率為82.2%（37/45）；對(duì)照組中CR和PR患者共21例，4例患者療效評(píng)估為PD，總有效率為46.7%（21/45）。試驗(yàn)組患者的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果還表明，試驗(yàn)組患者的好轉(zhuǎn)情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.929，P＜0.01）。此外，去甲斑蝥素還可以升高患者體內(nèi)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)[14-15]。紫杉醇的抗腫瘤機(jī)制是在細(xì)胞的有絲分裂階段抑制微管解聚，從而使腫瘤細(xì)胞停滯在M期，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，但紫杉醇作用于腫瘤細(xì)胞的周期階段和位點(diǎn)都比較單一，其骨髓抑制作用較大。因此，去甲斑蝥素與紫杉醇化療聯(lián)合使用不僅可以多途徑作用于腫瘤細(xì)胞多階段，且具有升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)的作用，未增加紫杉醇造成的不良反應(yīng)，本研究結(jié)果與之一致。

綜上所述，去甲斑蝥素聯(lián)合紫杉醇化療對(duì)HRPC患者的臨床療效顯著，且安全性較好，但本研究樣本量較少，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證其療效與安全性。

[1]Pina F,Castro C,Ferro A,et al.Prostate cancer incidence and mortality in Portugal:trends,projections and regional differences[J].Eur J Cancer Prev,2017,26(5):404-410.

[2]Cook MB,Rosenberg PS,Mccarty FA,et al.Racial disparities in prostate cancer incidence rates by census division in the United States,1999-2008[J].Prostate,2015,75(7):758-763.

[3]王琳,陸丹玉,方晨.去甲斑蝥素納米膠束的制備及抑瘤作用研究[J].中國藥房,2017,28(19):2680-2684.

[4]李崗,周文生.前列腺癌內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用及進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué),2015,13(8):1334-1337.

[5]唐志，張丹，廖湘輝，朱逸慜，等.多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松治療激素抵抗性前列腺癌36例療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2016,27(1):120-122.

[6]Crumley AB,Stuart RC,Mckernan M,et al.Comparison of an inflammation-based prognostic score(GPS)with performance status(ECOG-ps)in patients receiving palliative chemotherapy for gastroesophageal cancer[J].J Gastroenterol Hepatol,2008,23(8 Pt 2):e325-329.

[7]Liu YJ,Zhu GP,Guan XY.Comparison of the NCI-CTCAE version 4.0 and version 3.0 in assessing chemoradiation-induced oral mucositis for locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Oral Oncol,2012,48(6):554-559.

[8]王國川,沙啟明,王劍青,等.去甲斑蝥素對(duì)低白細(xì)胞模型大鼠骨髓GM-CSF表達(dá)的影響[J].貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,37(1):22-27.

[9]Ho Y,Dehm SM.Androgen receptor rearrangement and splicing variants in resistance to endocrine therapies in prostate cancer[J].Endocrinology,2017,158(6):1533-1538.

[10]Chan SC,Selth LA,Li Y,et al.Targeting chromatin binding regulation of constitutively active AR variants to overcome prostate cancer resistance to endocrine-based therapies[J].Nucleic Acids Res,2015,43(12):5880-5897.

[11]Bellmunt J,Kheoh T,Yu MK,et al.Prior endocrine therapy impact on abiraterone acetate clinical efficacy in metastatic castration-resistant prostate cancer:post-hoc analysis of randomised phase 3 studies[J].Eur Urol,2016,69(5):924-932.

[12]郭福新,王俊杰.低劑量率近距離治療局限性前列腺癌進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展,2016,14(2):112-117.

[13]徐亞文,鄭少波,陳玢屾,等.苯丁酸鈉對(duì)多烯紫杉醇耐藥前列腺癌細(xì)胞株的增值抑制和凋亡誘導(dǎo)作用[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2017,37(1):130-134.

[14]顏道宇,鄭典鵬,高維鴻,等.去甲斑蝥素誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞凋亡作用研究[J].中草藥,2017,48(11):2237-2241.

[15]潘敏,趙軼,蒲丹,等.去甲斑蝥素和紫杉醇聯(lián)合誘導(dǎo)白血病細(xì)胞K562凋亡[J].武警醫(yī)學(xué),2012,23(10):845-847.