毛愛芹，張育榮，蘇愛江，梁平，魏廣占

北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

胃癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，中國(guó)以及日本、韓國(guó)是胃癌的高發(fā)地區(qū)，中國(guó)每年新發(fā)病例約40萬(wàn)例，占世界總發(fā)病例的42%，并且胃癌的總病死率亦呈上升趨勢(shì)，中國(guó)每年約有35萬(wàn)例患者因胃癌死亡，居惡性腫瘤死因的第3位[1-2]。早期胃癌患者進(jìn)行根治性手術(shù)切除后的5年生存率可達(dá)90%[3]，但由于胃癌早期的臨床癥狀不明顯，以及普查不足等原因，約80%的患者就診時(shí)已屬于晚期[4]。中國(guó)胃癌的早期檢出率不足10%，單純手術(shù)治療的總生存率僅為20%[5]。

目前，對(duì)于晚期胃癌尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，常結(jié)合術(shù)前或術(shù)后輔助放化療的方法來(lái)提高患者的生存率[6]。常用的胃癌化療藥物主要包括紫杉類、鉑類、氟尿嘧啶及其衍生物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥等，這幾類藥物組成的各種聯(lián)合化療方案不同程度地延長(zhǎng)了胃癌患者的生存時(shí)間[7]，但統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的胃癌化療方案仍未達(dá)成共識(shí)。本研究分析了奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案和奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期胃癌的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月至2016年10月于北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院進(jìn)行治療的46例晚期胃癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)發(fā)布的胃癌第8版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[8]判定為ⅢB～Ⅳ期胃癌；③至少有1個(gè)可評(píng)估的病灶；④半年內(nèi)未接受過化療；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＞60分；⑥血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等無(wú)明顯異常；⑦無(wú)明顯化療禁忌證；⑧臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)化療藥物過敏者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；④進(jìn)食困難或惡液質(zhì)患者。46例晚期胃癌患者中，胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)者7例，初次診斷即為晚期胃癌而無(wú)法手術(shù)者39例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將46例晚期胃癌患者隨機(jī)分為A組和B組，每組23例。其中，A組患者接受奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案化療，B組患者接受奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療。兩組患者的年齡、性別、病理類型、KPS評(píng)分、TNM分期等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方案

全部患者使用的奧沙利鉑給藥劑量均為130 mg/m2，第1天靜脈滴注。A組的化療方案：紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2，第1天和第8天靜脈滴注；B組的化療方案：替吉奧40～60 mg，早餐和晚餐后1 h服用，每天2次，第1天至第14天。兩組均以21天為1個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期的治療?；熐俺Ｒ?guī)給予地塞米松（5 mg，靜脈注射）和西米替丁（300 mg，靜脈滴注）進(jìn)行預(yù)處理，化療前后檢查血常規(guī)和肝腎功能等，如有異常，給予對(duì)應(yīng)處理。每2個(gè)周期后對(duì)患者進(jìn)行全面復(fù)查并評(píng)價(jià)臨床療效，每個(gè)周期后均對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 可測(cè)量病灶的近期療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[9]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response，CR），所有可見靶病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解（partial response，PR），腫瘤靶病灶的最長(zhǎng)直徑之和減少30%以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤靶病灶既未縮小到PR，也未增大到疾病進(jìn)展（progression disease，PD）；PD，腫瘤靶病灶最長(zhǎng)直徑之和增加至少20%或出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶。其中，CR和PR至少持續(xù)4周?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 每個(gè)治療周期記錄患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)。

1.4 隨訪

治療結(jié)束后，每2個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，隨訪截止日期為2017年7月30日。記錄晚期胃癌患者的總生存期（overall survival，OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。OS定義為患者從化療開始之日起至患者死亡或末次隨訪之日的時(shí)間；PFS定義為患者自治療開始至第1次發(fā)生PD或任何其他原因死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)-或Fisher確切概率法；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)有序分類變量的比較采用秩和檢驗(yàn)；PFS和OS生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

所有患者均至少完成2個(gè)周期的化療；A組患者平均化療3.4個(gè)周期，B組患者平均化療3.3個(gè)周期。A組患者的ORR為47.8%，DCR為78.3%；B組患者的ORR為43.5%，DCR為69.6%；兩組患者的ORR和DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.088，P=0.767；χ2=0.451，P=0.502）。A組患者和B組患者的臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.703，P=0.482）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 生存情況的比較

截至2017年7月30日，A組患者的隨訪時(shí)間為2～12個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為6.5個(gè)月；B組患者的隨訪時(shí)間為1～12個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為7個(gè)月。隨訪期間，A組和B組各有1例和2例患者中途失訪，失訪率分別為4.3%和8.7%。A組患者的中位OS為9.4個(gè)月（95%CI：7.9～10.9個(gè)月），B組患者的中位OS為9.5個(gè)月（95%CI：8.1～10.8個(gè)月），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.012，P=0.911），詳見圖1。A組患者的中位PFS為6.9個(gè)月（95%CI：6.2～7.8個(gè)月），長(zhǎng)于B組患者的5.4個(gè)月（95%CI：4.0～5.9個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.102，P=0.048），詳見圖2。

圖1 兩組患者的總生存曲線

圖2 兩組患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

化療后，兩組患者的不良反應(yīng)主要集中發(fā)生于血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)，并且主要為1～2級(jí)不良反應(yīng)。兩組患者的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、疲勞乏力、腹瀉、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、惡心嘔吐以及神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

3 討論

中國(guó)屬于胃癌發(fā)病率和病死率均較高的國(guó)家，根據(jù)中國(guó)腫瘤登記年報(bào)及衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒數(shù)據(jù)，惡性腫瘤中胃癌的發(fā)病率位居第2位，病死率位居第3位，而且仍呈上升趨勢(shì)[10]。對(duì)于不可手術(shù)切除的晚期胃癌患者，通常采用姑息性的化療方法，大部分患者能夠通過化療緩解癥狀并獲益，然而單藥化療對(duì)晚期胃癌的效果有限，聯(lián)合化療更能夠延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期，并改善患者的生活質(zhì)量[11]。

目前對(duì)于胃癌尚無(wú)統(tǒng)一的化療標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌指南[12]建議使用紫杉醇聯(lián)合順鉑、順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶等方案，每個(gè)月化療1次，通常進(jìn)行1～2次，并且于化療結(jié)束后2周視患者情況進(jìn)行根治性胃癌切除術(shù)。Cunningham等[11]觀察了化療聯(lián)合手術(shù)治療對(duì)進(jìn)展期胃癌患者的臨床療效，觀察組接受3個(gè)周期的化療后實(shí)施胃癌切除手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)給予3個(gè)周期術(shù)后化療；而對(duì)照組患者僅接受胃癌根治術(shù)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的5年總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，說明化療在胃癌治療過程中發(fā)揮了重要作用。

針對(duì)胃癌的一線化療藥物包括鉑類、氟尿嘧啶類和紫杉類，其中，奧沙利鉑屬于第3代水溶性鉑類化合物，可通過產(chǎn)生水化衍生物有效抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，可作用于多種腫瘤，與順鉑相比，它對(duì)胃癌的療效和安全性更好[13-14]。紫杉醇被廣泛應(yīng)用于胃癌的治療，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，紫杉醇脂質(zhì)體則是將紫杉醇包封在新型藥物載體中，增強(qiáng)其水溶性，并減少藥物的變態(tài)反應(yīng)，同時(shí)脂質(zhì)體本身具有被動(dòng)靶向作用，可提高藥物療效，減少不良反應(yīng)[15]。替吉奧屬于第4代氟尿嘧啶類口服抗癌藥物，與5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注的療效類似，它由替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀按照1.0∶0.4∶1.0摩爾濃度比例組成，其中，替加氟在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，并具有較高的口服利用度；吉美嘧啶可抑制氟尿嘧啶的分解，維持腫瘤組織中較高的血藥濃度；奧替拉西鉀可通過抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，阻礙氟尿嘧啶的磷酸化，從而減輕胃腸不良反應(yīng)[16]。

有研究表明，替吉奧聯(lián)合紫杉醇與替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療的療效近似，且不良反應(yīng)均可很好耐受[17]，又有研究報(bào)道奧沙利鉑和氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，而替吉奧中的替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，在腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此，奧沙利鉑可能與替吉奧亦具有協(xié)同作用[16]。本研究分別采用奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧兩種化療方案治療晚期胃癌，其中，奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案的ORR和DCR分別為47.8%和78.3%，中位OS和中位PFS分別為9.4個(gè)月和6.9個(gè)月；而奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案的ORR和DCR分別為43.5%和69.6%，中位OS和中位PFS分別為9.5個(gè)月和5.4個(gè)月；兩種方案治療晚期胃癌的近期療效及中位OS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體方案的中位PFS長(zhǎng)于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案（P=0.048）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[ n（%）]

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者各不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。晚期胃癌患者多數(shù)具有體質(zhì)差和化療耐受性差等特點(diǎn)，而奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案引起的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血等不良反應(yīng)相對(duì)較輕，患者耐受性更好，因此更適合于體質(zhì)較差的患者，但許多晚期胃癌患者可能出現(xiàn)幽門梗阻而無(wú)法進(jìn)食，此時(shí)口服替吉奧有困難，則更適合接受奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體化療方案。

此外，本研究中盡管奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療組患者的ORR和DCR均高于奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于本研究納入的患者數(shù)量較少，因此有待于擴(kuò)大樣本量以及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步深入研究，為提高晚期胃癌患者的治療效果提供更好的臨床依據(jù)。

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