李文，郝學(xué)志，席小明，米玉玲，李偉功，王靜北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京0002

2國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

肺癌是影響國(guó)民健康最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率呈逐年上升趨勢(shì)。根據(jù)肺癌病理類型不同分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌包括鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌等。腦膜轉(zhuǎn)移是肺癌最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，患者預(yù)后極差，未接受治療的患者中位生存期僅為4～6周[1]，5%～18%的肺癌患者會(huì)發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移，以腺癌和小細(xì)胞肺癌常見[2]。腦膜轉(zhuǎn)移的患者缺乏標(biāo)準(zhǔn)、有效的治療手段，目前常用的治療方法包括鞘內(nèi)注射化療藥物、靶向治療、全腦放療、全身化療和腦室腹腔分流術(shù)等。本文回顧性分析11例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的病歷資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年11月至2016年9月在北京市朝陽(yáng)區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院肺癌中心收治的11例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，所有患者均有肺原發(fā)腫瘤的影像學(xué)診斷，且病理學(xué)診斷均證實(shí)為腺癌，腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查均發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。其中男性7例，女性4例；年齡43～62歲，中位年齡52歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分1～2分。隨訪截止時(shí)間為2016年10月。單純腦膜轉(zhuǎn)移1例，腦膜轉(zhuǎn)移合并腦外轉(zhuǎn)移4例，同時(shí)合并腦實(shí)質(zhì)及腦外轉(zhuǎn)移6例，腦外轉(zhuǎn)移部位包括雙肺、肝臟、骨、腎上腺、胸膜、頸部及腹膜后淋巴結(jié)。確診肺腺癌至出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移的時(shí)間為0～63個(gè)月，中位時(shí)間為13個(gè)月。確診腦膜轉(zhuǎn)移前接受過根治性手術(shù)3例，接受過靶向治療6例，接受過系統(tǒng)性全身化療9例，化療周期數(shù)為2～29個(gè)周期，中位周期數(shù)為10個(gè)周期，全身化療藥物包括培美曲塞、多西他賽、紫杉醇及長(zhǎng)春新堿。2例表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）檢測(cè)陽(yáng)性的患者均為EGFR19號(hào)外顯子突變，1例間變性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）檢測(cè)陽(yáng)性患者采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)方法，詳見表1。

1.2 臨床表現(xiàn)

11例患者均有頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)壓升高的表現(xiàn)。復(fù)視1例，視物模糊5例，腦膜刺激征（+）7例，乏力5例，進(jìn)食嗆咳1例，面部麻木、吞咽困難1例，癲癇發(fā)作2例，言語(yǔ)不清2例。

1.3 腦脊液檢查

11例患者腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)檢查均發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，腦脊液壓力≥300 mmH2O（1 mmH2O=0.098 kPa）6例，腦脊液壓力160～299 mmH2O 3例；11例患者中10例患者腦脊液氯化物均低于120 mmol/L（正常值為120～130 mmol/L）；腦脊液蛋白增高4例（最高可達(dá)3018 mg/L）；腦脊液葡萄糖降低4例（最低達(dá)0.83 mmol/L）。

1.4 治療情況

11例患者均接受鞘內(nèi)注射化療藥物治療，10例患者診斷腦膜轉(zhuǎn)移后接受靶向治療（埃可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、AZD9291、CT707及艾樂替尼），其中3例接受靶向治療+替莫唑胺+西妥昔單抗/白蛋白紫杉醇治療，1例僅接受靶向治療+替莫唑胺治療，3例先后接受靶向治療及全身化療，3例僅接受靶向治療，詳見表2。

1.5 療效觀察

觀察患者治療后臨床癥狀的改善及腦脊液壓力的改變；記錄患者的總生存期（overall survival，OS），本研究總生存期定義為患者從確診腦膜轉(zhuǎn)至患者到死亡的時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

11例患者均在隨訪期間死亡，OS為1.4～26.0個(gè)月，中位OS為7.1個(gè)月。所有患者頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀均有明顯改善；5例乏力患者癥狀亦有不同程度改善；2例癲癇發(fā)作患者聯(lián)合抗癲癇藥物治療，未再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作；復(fù)視、視物模糊及吞咽困難等癥狀無明顯改善。其中5例患者的腦脊液壓力由≥300 mmH2O下降至≤180 mmH2O，腦脊液蛋白及葡萄糖無明顯變化趨勢(shì)。治療前后患者腦脊液壓力的變化及OS詳見表3。

3 討論

腦膜轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，病情發(fā)展迅速，死亡率高，如不進(jìn)行積極治療，腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位OS為4～6周，死亡原因多為與腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)的進(jìn)行性神經(jīng)功能障礙和（或）全身腫瘤進(jìn)展[2-3]。有效的治療可以不同程度地穩(wěn)定和（或）改善神經(jīng)功能和癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但即使接受包括放療、鞘內(nèi)注射化療等傳統(tǒng)的治療方法，患者生存期僅延長(zhǎng)至12～14周[4-5]。對(duì)于肺癌出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移的診斷目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠有明確的肺原發(fā)惡性腫瘤病史；出現(xiàn)多樣性和多發(fā)性腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移難以解釋的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和（或）體征；增強(qiáng)腦核磁表現(xiàn)的典型影像學(xué)特征；腦脊液中腫瘤標(biāo)志物及腦脊液生化指標(biāo)（包括蛋白質(zhì)、氯化物及葡萄糖）水平的異常；腦脊液中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞。診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為在腦脊液中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，但陽(yáng)性檢出率低。本組11例患者腦脊液中均查到癌細(xì)胞，其中腦脊液蛋白增高者4例（36.36%），葡萄糖降低者4例（36.36%），氯化物降低者10例（90.91%）。上述腦脊液生化指標(biāo)異常對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移診斷有一定的提示意義，但缺乏特異性。

表1 11例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料

表2 11例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的綜合治療情況

表3 11例患者治療前后腦脊液壓力變化及OS

鞘內(nèi)注射化療藥物是治療腦膜轉(zhuǎn)移的主要措施之一，將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，提高局部藥物的濃度，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。常用于鞘內(nèi)注射的藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質(zhì)體及塞替哌等，鞘內(nèi)注射化療藥物同時(shí)給予鞘內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，可減輕化療藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。行鞘內(nèi)注射化療可改善腦膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后，但不同藥物對(duì)于患者生存期的影響差異不明顯[6]。貝伐珠單抗是一種抑制腫瘤新生血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的重組人源化IgG1單克隆抗體。貝伐珠單抗可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用，從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的。在最初的臨床應(yīng)用中，貝伐珠單抗被禁止用于腦轉(zhuǎn)移患者，但在BRAIN研究中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療或聯(lián)合二線厄洛替尼治療，對(duì)未經(jīng)治療的無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者療效良好，安全性可接受。且陸續(xù)有臨床研究顯示對(duì)貝伐珠單抗敏感的肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者使用貝伐珠單抗治療后，腦脊液VEGF下降水平與臨床療效呈正相關(guān)[7]。本研究中7例患者接受鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤治療，4例患者鞘內(nèi)注射阿糖胞苷治療，3例患者鞘內(nèi)注射貝伐珠單抗等聯(lián)合治療后，OS均長(zhǎng)于6.9個(gè)月，其中僅第3例患者第14次鞘內(nèi)注射治療后半小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)雙下肢痙攣，其余患者均未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

全身化療所采用的多數(shù)藥物不能透過血腦屏障，目前能透過血腦屏障的化療藥物有培美曲塞、卡莫司汀、洛莫司汀、長(zhǎng)春新堿、卡培他濱、拓?fù)涮婵岛痛髣┝考装钡实?，培美曲塞已被證實(shí)在肺癌腦膜轉(zhuǎn)移治療中發(fā)揮重要作用。雖然化療藥物在腦脊液中的濃度明顯低于血漿藥物濃度，但其可以作用于腦外腫瘤病灶，聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療藥物，延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間。Park等[8]回顧性分析了50例細(xì)胞學(xué)證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的治療過程，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性化療能顯著延長(zhǎng)生存時(shí)間。但很可惜的是，腦膜轉(zhuǎn)移的患者一般情況相對(duì)較差，能耐受系統(tǒng)性全身化療的患者例數(shù)偏少。

替莫唑胺是一種咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明替莫唑胺能很好地穿透血腦屏障，中樞藥物濃度約為血漿藥物濃度的30%?？诜婺虬肪哂?00%的生物利用度，并且進(jìn)入中樞后能自發(fā)轉(zhuǎn)換為活性代謝物，這些藥理特性使其成為治療中樞轉(zhuǎn)移的理想藥物[9]。國(guó)外的兩個(gè)臨床試驗(yàn)研究表明，替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤，尤其是肺癌腦轉(zhuǎn)移，顯示了較好的臨床抗癌活性、安全性和耐受性，加入替莫唑胺比單純放療提高了完全緩解（complete response，CR）率和部分緩解（partial response，PR）率[10]。但目前仍缺乏替莫唑胺用于治療腦膜轉(zhuǎn)移的臨床研究。本研究11例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者中4例規(guī)律服用替莫唑胺膠囊治療，均顯示臨床獲益，其中2例患者出現(xiàn)惡心，1例患者出現(xiàn)輕度頭痛，停藥后頭痛消失。

?？颂婺帷⒓翘婺崤c厄洛替尼是一種能夠透過血腦屏障的選擇性第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），在腦組織和腦脊液中的藥物濃度相對(duì)較高。有研究顯示吉非替尼治療肺癌腦膜轉(zhuǎn)移的疾病控制率超過50%，亦顯示吉非替尼治療失敗的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，繼續(xù)使用厄洛替尼療效顯著[11]。本研究9例患者均在不同治療基礎(chǔ)上加用EGFR-TKI藥物治療，其中3例加用厄洛替尼，5例加用吉非替尼，1例加用?？颂婺?，9例患者的臨床癥狀均得到不同程度的改善，OS均達(dá)到5個(gè)月以上，其中2例EGFR19號(hào)外顯子突變的患者OS分別達(dá)到26個(gè)月及15個(gè)月。但EGFR-TKI的中位無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）通常為9～13個(gè)月。多項(xiàng)研究顯示，第一代EGFR-TKI治療后有＞50%的患者會(huì)出現(xiàn)EGFR T790M突變而導(dǎo)致獲得性耐藥[12]。AZD9291是一種口服的、第三代的EGFR抑制劑，通過消耗EGFR蛋白強(qiáng)有效地抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和阻斷EGFR信號(hào)通路。因?yàn)樵撍幬锟蛇x擇性抑制EGFR敏感突變和T790M耐藥突變，因此對(duì)既往EGFR-TKI治療后出現(xiàn)T790M獲得性耐藥的腦膜轉(zhuǎn)移患者，可嘗試口服AZD9291治療，但需要較多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的兩項(xiàng)研究中顯示部分T790M陰性的患者口服AZD9291同樣有效，該研究第7例患者病理組織及外周血EGFR基因檢測(cè)結(jié)果均為陰性，該患者口服吉非替尼治療后臨床癥狀改善不明顯，但改服AZD9291治療后，腦膜刺激征明顯改善，且OS達(dá)到了6.9個(gè)月，提示治療獲益。

艾樂替尼是一種治療ALK陽(yáng)性口服的小分子抑制劑，可用于經(jīng)克唑替尼治療后疾病進(jìn)展或不能耐受的非小細(xì)胞肺癌患者，其作用機(jī)制是抑制ALK蛋白的活性，從而阻止肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。雖然第一代ALK抑制劑（克唑替尼）在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯示出了良好的臨床療效和安全性，但由于其透過血腦屏障的藥物濃度較低，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者療效有限，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見[13-14]。與第一代ALK抑制劑相比，艾樂替尼最大的優(yōu)勢(shì)在于，其在ALK陽(yáng)性的NSCLC患者腦脊液中的濃度近似于血漿游離濃度，因此艾樂替尼對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌有效。多項(xiàng)臨床研究顯示，口服艾樂替尼治療后，CNS緩解率為61%（46%～74%），其中CR為18%，PR為43%，平均緩解時(shí)間9.1個(gè)月[15-16]。該研究中第10例患者行FISH檢測(cè)顯示ALK融合基因突變，口服艾樂替尼治療后OS僅為1.7個(gè)月，考慮與患者多個(gè)周期治療后ECOG評(píng)分低有關(guān)，但患者臨床癥狀改善明顯。

隨著靶向治療藥物的不斷問世及化療藥物的不斷更新，肺癌患者OS較前顯著延長(zhǎng)，這也是腦膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)的一個(gè)重要原因，目前腦膜轉(zhuǎn)移的治療手段包括保守治療、手術(shù)治療、放射治療、鞘內(nèi)化療、全身化療和分子靶向治療等。但整體治療效果不理想，治療相關(guān)不良反應(yīng)大，亦無統(tǒng)一的治療原則，經(jīng)綜合治療后患者的中位OS為4～6個(gè)月。治療的主要目標(biāo)是改善和（或）穩(wěn)定神經(jīng)功能，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高患者生活質(zhì)量。部分靶向藥物因其在腦脊液中分布較高的優(yōu)勢(shì)，能夠較好地延長(zhǎng)腦膜轉(zhuǎn)移患者的OS，改善患者的生活質(zhì)量。在既往治療過程中，由于既往組織標(biāo)本不足、再次取活檢受限及基因檢測(cè)費(fèi)用昂貴等原因，未能很好地完善相關(guān)的基因檢測(cè)，但隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，液體活檢和二代測(cè)序開始步入臨床，目前液體活檢的檢測(cè)對(duì)象主要包括以下3種：循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）、血漿游離DNA（cell free DNA，cfDNA）和外泌體。液體活檢能便捷、準(zhǔn)確且較為經(jīng)濟(jì)地顯示患者的基因突變情況，能更好地發(fā)現(xiàn)未知基因，探索療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷和發(fā)現(xiàn)耐藥機(jī)制等[17]。這將為患者及醫(yī)務(wù)工作者提供更多的信息，指導(dǎo)靶向藥物的選擇；期待更多藥物及檢測(cè)手段用于診治肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移，且取得更好的抗癌療效。

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