杜樂霞，張改云，李勃，錢紹文，劉鍇，薛巖，姜慶軍*

大腦通過(guò)復(fù)雜而相互協(xié)作的神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)攝入和能量消耗，在維持全身的能量平衡方面起關(guān)鍵作用[1]。近年來(lái)，大量功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography，PET)的研究揭示了病理狀態(tài)下進(jìn)食行為異常的神經(jīng)機(jī)制，如肥胖[2]，貪食癥[3]，功能性胃腸疾病等[4]，提高了對(duì)進(jìn)食異常的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，健康人進(jìn)食行為的神經(jīng)機(jī)制也引起人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。健康被試飲食限制、去除限制和饑餓分別與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、邊緣系統(tǒng)的激活狀態(tài)呈正相關(guān)，體重狀態(tài)也與相關(guān)腦區(qū)的激活相關(guān)[5]。研究表明，被試在味覺、圖片等食物線索的刺激下會(huì)使獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能連接發(fā)生變化[6-7]。另外，在研究經(jīng)鼻飼管營(yíng)養(yǎng)液灌注引起的胃腸生理活動(dòng)變化中，與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的廣泛腦區(qū)發(fā)生了去激活[8]。以往研究揭示了人類進(jìn)食行為的神經(jīng)機(jī)制，然而關(guān)于健康被試生理性進(jìn)食的腦功能變化目前所知甚少。本研究排除病理改變和外界刺激等因素對(duì)胃腸道的影響，以非侵入性的方法，使被試服用胃腸動(dòng)力藥(本研究選用的藥物均不易通過(guò)血腦屏障)以擴(kuò)大胃腸活動(dòng)差異，利用fMRI采集靜息態(tài)被試全腦的血氧水平依賴(blood and oxygen level dependence，BOLD)信號(hào)，研究生理性進(jìn)食過(guò)程中不同胃腸道狀態(tài)下大腦功能連接的變化，對(duì)大腦在靜息態(tài)下的活動(dòng)進(jìn)行進(jìn)一步的探索，有助于了解進(jìn)食和胃腸活動(dòng)的神經(jīng)機(jī)制，并對(duì)相關(guān)fMRI的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2016年至2017年招募的42名健康志愿者(男21名，女21名)，年齡19～35歲,中位年齡26歲。研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾患，常規(guī)顱腦MRI檢查無(wú)明顯異常；(2)無(wú)精神、心理疾病史，焦慮自評(píng)量表分?jǐn)?shù)均≤50分；(3)無(wú)器質(zhì)性或功能性胃腸疾病；(4)體質(zhì)量指數(shù)18～24.5 kg/m2，且最近3個(gè)月體重改變＜5%；(5)無(wú)吸煙、飲酒嗜好；(6)既往無(wú)肥胖癥、暴飲暴食、節(jié)食史；(7)右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)內(nèi)臟系統(tǒng)疾??；(2) MRI檢查禁忌證和幽閉恐懼癥；(3)對(duì)本實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)早餐有特殊偏好或過(guò)敏。MRI檢查前一晚20:00后禁食，睡眠充足，精神良好。本研究經(jīng)濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受檢者均被告知研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組及方法

首先將42名健康被試按性別分為男、女兩組，按照人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征平衡分為三組(促進(jìn)組、抑制組和對(duì)照組均7男7女)。為了在正常生理狀態(tài)基礎(chǔ)上進(jìn)一步促進(jìn)/抑制胃動(dòng)力，增加胃腸活動(dòng)的差異性，促進(jìn)組服用多潘立酮40 mg (西安楊森制藥)，抑制組服用奧替溴銨40 mg (海斯制藥)，對(duì)照組服用安慰劑40 mg (淀粉片)，均于進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)早餐時(shí)服用。多潘立酮和奧替溴銨均不通過(guò)血腦屏障，不會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接影響。三組均進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)早餐(250 ml去乳糖牛奶、4片全麥面包和1個(gè)雞蛋)，于空腹(早7:30，T1)、早餐后(早8:00，T2)、餐后2 h (上午10:00，T3)及午餐前(中午12:00，T4)四個(gè)時(shí)間點(diǎn)行靜息態(tài)fMRI掃描。被試每次進(jìn)行掃描前均測(cè)量血糖，填寫?zhàn)囸I評(píng)分量表。期間除飲水外，不允許進(jìn)食任何食物。

1.3 數(shù)據(jù)采集

采用濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院GE MR750 3.0 T MR儀，8通道相控陣頭線圈。囑受檢者取仰臥位，頭部用泡沫墊固定，保持閉眼、放松狀態(tài)，盡量避免思考問題。數(shù)據(jù)采集序列：(1)常規(guī)T2序列。掃描參數(shù)：TR 4676 ms，TE 93 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層厚6 mm，層間隔1.5 mm；(2)用平面回波序列進(jìn)行全腦的靜息態(tài)功能成像。掃描參數(shù)：TR 2000 ms，TE 35 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，37層，層厚4 mm，200個(gè)時(shí)間點(diǎn)，總掃描時(shí)間約6 min 40 s。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用北京師范大學(xué)DPARSF軟件進(jìn)行預(yù)處理，主要步驟包括：DICOM數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換、時(shí)間矯正、頭動(dòng)矯正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、平滑、去線性漂移、低通濾波(0.01～0.08 Hz)。將頭動(dòng)、均值信號(hào)和腦脊液信號(hào)等參數(shù)作為協(xié)變量去除。Raichle等[9]的研究證明后扣帶回-楔前葉(Posterior cingulate/precuneus, PCC/PCu)顯示高代謝率，在大腦中起關(guān)鍵作用。筆者使用MarsBaR軟件包(http://marsbar.sourceforge.net/)選取PCC/PCu (MNI 坐標(biāo)[-2，-54，27]，r=8 mm)作為種子點(diǎn)，分別計(jì)算三組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)值，利用Fisher'sr to-z轉(zhuǎn)換成Z值。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

圖1 時(shí)間主效應(yīng)腦區(qū)：重復(fù)測(cè)量ANOVA分析顯示右側(cè)眶額回/殼核/丘腦、右側(cè)緣上回和右側(cè)島蓋的功能連接差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。T1狀態(tài)下，右側(cè)眶額回/殼核/丘腦的功能連接Z值顯著低于T2、T3、T4狀態(tài)(P＜0.05)；T4狀態(tài)下，上述腦區(qū)的功能連接Z值顯著高于T1、T2、T3狀態(tài)(P＜0.05)。T1狀態(tài)下，右側(cè)緣上回、右側(cè)島蓋的功能連接Z值低于T2、T3、T4狀態(tài)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)Fig. 1 The main effect of time: repeated measure ANOVA revealed significant FC changes across time mainly in the right orbitofrontal cortex/putamen/thalamus, right supramarginal gyrus, and right Rolandic lobe (P＜0.05). Compared with the T2, T3 and T4 states, the FC of the right orbitofrontal cortex/putamen/thalamus was significantly decreased in the T1 state (P＜0.05); compared with the T1,T2 and T3 states, FC in the right orbitofrontal cortex/putamen/thalamus was significantly enhanced in the T4 state (P＜0.05). Compared with the T1 state, the FC of the right supramarginal gyrus and right Rolandic lobe was significantly enhanced in the T2, T3 and T4 states (P＜0.05).

采用重復(fù)測(cè)量方差分析(ANOVA)對(duì)Z變換后的全腦功能連接圖像進(jìn)行逐個(gè)體素的統(tǒng)計(jì)分析(AlphaSIM校正，P＜0.05，體素＞85)。為研究被試在不同時(shí)間點(diǎn)功能連接值的差異以及在三組間的差異，我們采用SPM-ANOVA方法，計(jì)算出時(shí)間主效應(yīng)圖像與藥物主效應(yīng)圖像，經(jīng)過(guò)AlphaSIM校正后，獲得具有顯著時(shí)間主效應(yīng)與藥物主效應(yīng)的腦區(qū)。同時(shí)，為揭示三種藥物在不同時(shí)間點(diǎn)上功能連接的差異性，進(jìn)一步計(jì)算出時(shí)間與藥物交互效應(yīng)圖像，經(jīng)過(guò)AlphaSIM校正后，獲得具有顯著交互效應(yīng)的腦區(qū)，并存儲(chǔ)為感興趣區(qū)(region of interest，ROI)。利用rest工具提取ROI內(nèi)的功能連接Z值，在SPSS軟件中對(duì)提取的功能連接Z值進(jìn)行事后檢驗(yàn)。并將ROI內(nèi)功能連接強(qiáng)度分別與血糖水平、饑餓評(píng)分進(jìn)行相關(guān)分析。

表1 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示時(shí)間主效應(yīng)腦區(qū)(P＜0.05, 體素?cái)?shù)＞85)Tab. 1 Repeated measure analysis of variance showed brain regions with significant FC changes across time (P＜0.05, cluster level ＞85)

表2 重復(fù)測(cè)量方差分析顯示藥物主效應(yīng)腦區(qū)(P＜0.05, 體素?cái)?shù)＞85)Tab.2 Repeated measure analysis of variance showed brain regions with significant FC changes across medicine (P＜0.05, cluster level＞85)

表3 功能連接強(qiáng)度與血糖水平的相關(guān)分析結(jié)果Tab. 3 Correlations of functional connectivity strength with blood glucose level

表4 功能連接強(qiáng)度與饑餓評(píng)分的相關(guān)分析結(jié)果Tab. 4 Correlations of functional connectivity strength with hunger rating score

圖2 被試在四個(gè)狀態(tài)下(T1、T2、T3和T4狀態(tài))的血糖和饑餓評(píng)分Fig. 2 The fluctuations of the blood glucose level and hunger rating score during the four states (T1, T2, T3, T4).

2 結(jié)果

2.1 時(shí)間主效應(yīng)

重復(fù)測(cè)量ANOVA分析顯示右側(cè)眶額回-殼核-丘腦、右側(cè)緣上回、右側(cè)島蓋的功能連接有顯著差異(P＜0.05；表1，圖1)。T1狀態(tài)下，右側(cè)眶額回-殼核-丘腦的FC值低于T2、T3、T4狀態(tài)；T4狀態(tài)下，上述腦區(qū)的FC值高于T1、T2、T3狀態(tài)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。T1狀態(tài)下，右側(cè)緣上回、右側(cè)島蓋的FC值低于T2、T3、T4狀態(tài)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 藥物效應(yīng)

(1)藥物主效應(yīng)：重復(fù)測(cè)量ANOVA分析顯示右側(cè)楔前葉、左側(cè)顳中回、左側(cè)舌回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額上回、雙側(cè)眶額回、左側(cè)額中回的功能連接有顯著差異(P＜0.05；表2)。其中，促進(jìn)組：右側(cè)楔前葉的FC值低于對(duì)照組；左側(cè)顳中回、左側(cè)舌回的FC值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。抑制組：左側(cè)舌回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額上回、雙側(cè)眶額回的FC值低于對(duì)照組；左側(cè)顳中回、左側(cè)額中回的FC值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。(2)藥物與時(shí)間交互效應(yīng)：差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

圖3，4 相關(guān)分析結(jié)果：右側(cè)眶額回/殼核/丘腦的功能連接(FC)值在T1、T3和T4狀態(tài)下與血糖呈負(fù)相關(guān)，與饑餓評(píng)分呈正相關(guān)(P值均＜0.05)Fig. 3，4 The results of the correlation analysis: the FC in the right orbitofrontal cortex/putamen/thalamus was correlated negatively with blood glucose level and positively with hunger rating score in the states of T1, T3, and T4 (P＜0.05)

2.3 相關(guān)分析

右側(cè)眶額回/殼核/丘腦的FC值在T1、T3和T4狀態(tài)下與血糖水平呈顯著相關(guān)(P＜0.05)，血糖越高，負(fù)性的功能連接強(qiáng)度越大。與饑餓評(píng)分也呈顯著相關(guān)(P＜0.05)， 被試饑餓評(píng)分越高，負(fù)性的功能連接強(qiáng)度越弱(表3，4；圖2～4)。右側(cè)緣上回、右側(cè)島蓋的FC值在任一狀態(tài)下與血糖水平、饑餓評(píng)分均無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)(表3，4)。

3 討論

3.1 時(shí)間主效應(yīng)腦區(qū)：獎(jiǎng)賞系統(tǒng)(右側(cè)眶額回-殼核)、右側(cè)丘腦

本研究結(jié)果顯示，靜息態(tài)fMRI下，生理性進(jìn)食前后，三組被試在不同的時(shí)間點(diǎn)(時(shí)間主效應(yīng))上，相關(guān)腦區(qū)的功能連接發(fā)生了變化。右側(cè)眶額回、右側(cè)殼核、右側(cè)丘腦的FC值變化趨勢(shì)一致，在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)呈升高趨勢(shì)，T1狀態(tài)下，上述腦區(qū)的FC值低于T2、T3、T4狀態(tài)；T4狀態(tài)下，上述腦區(qū)的FC值高于T1、T2、T3狀態(tài)。進(jìn)食控制系統(tǒng)是由多種因素調(diào)節(jié)的，特別是晝夜節(jié)律。Vanitallie等[10]發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食引起的大腦激活與睡眠-覺醒周期和整個(gè)晝夜節(jié)律的覺醒水平密切相關(guān)。晨起空腹時(shí)，胃腸道正處于晝夜節(jié)律的“睡眠狀態(tài)”，胃腸道的活躍性差，故T1狀態(tài)下右側(cè)眶額回/殼核/丘腦的FC值較低?？纛~回和殼核參與進(jìn)食愉悅感的調(diào)節(jié)過(guò)程，是食物獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的重要組成部分。研究表明，眶額回與食物獎(jiǎng)賞和監(jiān)測(cè)獎(jiǎng)賞有關(guān)[11]。de Araujo等[12]發(fā)現(xiàn)食物相關(guān)的氣味和味覺刺激會(huì)引起右側(cè)眶額回尾部的激活。背側(cè)紋狀體參與食物獎(jiǎng)賞，多巴胺在背側(cè)紋狀體(殼核和尾狀核)的釋放與進(jìn)食的愉悅度有關(guān)[13]。另外，Small等[14]的一項(xiàng)PET研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食引起的進(jìn)食動(dòng)機(jī)的增加與紋狀體和眶額回尾部的激活有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)中，T2、T3狀態(tài)下，由于被試空腹后接受了食物獎(jiǎng)賞，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)(右側(cè)眶額回/殼核)的FC值升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，眶額回和殼核的激活與饑餓有關(guān)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層和殼核在饑餓狀態(tài)下比飽食狀態(tài)下表現(xiàn)出更高的激活[15]，饑餓被試在渴望得到食物獎(jiǎng)賞期間眶額回和殼核的激活明顯增加[16]。筆者發(fā)現(xiàn)，T4狀態(tài)下右側(cè)眶額回-殼核-丘腦的FC值與血糖水平、饑餓評(píng)分存在顯著相關(guān)性，表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)FC值的變化可能是大腦對(duì)血糖水平和攝食動(dòng)機(jī)的一種響應(yīng)。被試血糖水平下降后，期望得到食物獎(jiǎng)賞，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)(右側(cè)眶額回-殼核)的FC值從而產(chǎn)生相應(yīng)變化。右側(cè)眶額回/殼核在解剖上屬于獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，其功能連接的變化也符合獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的一般變化規(guī)律，本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與以往實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合。右側(cè)丘腦與獎(jiǎng)賞系統(tǒng)(右側(cè)眶額回-殼核)的FC值在時(shí)間上的激活程度和變化趨勢(shì)一致。研究發(fā)現(xiàn)，丘腦的激活增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致覓食行為的增加，可導(dǎo)致過(guò)度進(jìn)食[17]。本研究結(jié)果中，右側(cè)丘腦與右側(cè)眶額回、右側(cè)殼核在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的激活形式一致，筆者由此推斷，右側(cè)丘腦也可能參與食物獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，但以往研究未提出。

3.2 時(shí)間主效應(yīng)腦區(qū)：軀體感覺區(qū)(右側(cè)緣上回-島蓋)

筆者還發(fā)現(xiàn)，軀體感覺區(qū)(右側(cè)緣上回和右側(cè)島蓋)可能與進(jìn)食行為有關(guān)。在時(shí)間主效應(yīng)上，T1狀態(tài)下，軀體感覺區(qū)的FC值低于T2、T3、T4狀態(tài)，即軀體感覺區(qū)在本實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)食后FC值一直處于較高水平。Stice等[18]的一項(xiàng)關(guān)于接受獎(jiǎng)賞和期望接受獎(jiǎng)賞的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者比瘦者在軀體感覺區(qū)(頂葉和島蓋)表現(xiàn)出更高的激活。Stoeckel等[19]發(fā)現(xiàn)，暴露于食物線索和處于饑餓狀態(tài)都會(huì)導(dǎo)致肥胖者在頂葉呈現(xiàn)更大的激活。本究結(jié)果也提示該區(qū)域可能是大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的一部分。但是，其他研究結(jié)果提示還有另外一種可能。Dosenbach等[20]發(fā)現(xiàn)，島蓋、前額葉、頂下小葉、基底節(jié)和丘腦屬于CON網(wǎng)絡(luò)(Cingulo-opercular network)的一部分，可能與激活、維持和監(jiān)測(cè)任務(wù)執(zhí)行有關(guān)。由于軀體感覺區(qū)的FC值與血糖水平、饑餓評(píng)分沒有相關(guān)性，因此，軀體感覺區(qū)的FC值升高與進(jìn)食無(wú)關(guān)；從早晨7:00至中午12:00，隨著時(shí)間的推移，被試的各種身體機(jī)能逐漸進(jìn)入活躍狀態(tài)，軀體感覺區(qū)發(fā)揮激活、維持和監(jiān)測(cè)的作用，故處于活躍狀態(tài)。

以往研究證實(shí)，視覺、語(yǔ)言呈現(xiàn)大腦半球偏側(cè)化優(yōu)勢(shì)，在本研究中，時(shí)間主效應(yīng)上的各腦區(qū)呈現(xiàn)右側(cè)偏側(cè)化優(yōu)勢(shì)，以往關(guān)于獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和軀體感覺區(qū)的研究并未提出這一點(diǎn)。

3.3 藥物主效應(yīng)腦區(qū)

本研究中，藥物主效應(yīng)上，右側(cè)楔前葉、左側(cè)顳中回、左側(cè)舌回、右側(cè)顳中回、右側(cè)額上回、雙側(cè)眶額回、左側(cè)額中回的功能連接差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；促進(jìn)組、抑制組與對(duì)照組比較，各腦區(qū)間的結(jié)果復(fù)雜，且無(wú)規(guī)律性。本研究選用的藥物理論上均不通過(guò)血腦屏障，不會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接影響。我們加入藥物因素，主要是為了促進(jìn)-抑制胃腸道蠕動(dòng)，增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)可能對(duì)腦功能產(chǎn)生的影響。結(jié)果顯示，時(shí)間主效應(yīng)上右側(cè)眶額回-殼核-丘腦和軀體感覺區(qū)的FC值在三組中均呈現(xiàn)相似的升高趨勢(shì)，因此，藥物并未對(duì)時(shí)間主效應(yīng)上相關(guān)腦區(qū)造成明顯影響。而本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不是針對(duì)藥物與腦功能的關(guān)系，所以不能據(jù)此實(shí)驗(yàn)結(jié)果做出推斷。

在本實(shí)驗(yàn)中，被試的個(gè)體差異和主觀感受可能會(huì)影響?zhàn)囸I評(píng)分量表的準(zhǔn)確性。以上為不足之處，尚需進(jìn)一步完善。

綜上所述，靜息態(tài)fMRI下健康被試生理性進(jìn)食前后，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)(右側(cè)眶額回/殼核)、右側(cè)丘腦和軀體感覺區(qū)(右側(cè)緣上回、右側(cè)島蓋)的功能連接會(huì)發(fā)生變化，并且呈現(xiàn)右側(cè)偏側(cè)化優(yōu)勢(shì)；而胃動(dòng)力調(diào)節(jié)藥物對(duì)上述腦區(qū)生理性進(jìn)食前后功能連接的變化無(wú)影響。本研究首次揭示了生理性進(jìn)食的靜息態(tài)fMRI腦功能連接的變化；同時(shí)為相應(yīng)的fMRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在被試進(jìn)食狀態(tài)上提供了參考依據(jù)。

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