張琪，余小多，林蒙，歐陽漢

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)是常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升并且出現(xiàn)年輕化趨勢，在我國北京、上海等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)及歐美等發(fā)達(dá)國家已成為最常見的婦科惡性腫瘤[1-2]。手術(shù)是子宮內(nèi)膜癌的首選治療方法，根據(jù)手術(shù)分期以及術(shù)后病理是否有高危因素決定下一步輔助治療，晚期患者可行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。不同臨床分期其手術(shù)方式不同，影像學(xué)可全面評估腫瘤分期，是制訂手術(shù)方式的必要依據(jù)。2015年歐洲腫瘤學(xué)會/歐洲放射腫瘤學(xué)會/歐洲婦科腫瘤學(xué)會(ESMO-ESGO-ESTRO)共識會議[3]強(qiáng)調(diào)了術(shù)前影像學(xué)評估子宮內(nèi)膜癌對于制訂手術(shù)方案的重要性，對于低風(fēng)險(xiǎn)(IA期、G1～2級、子宮內(nèi)膜樣腺癌)患者可避免進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)上達(dá)成共識。

術(shù)前刮宮可獲得關(guān)于腫瘤分級相關(guān)信息，但存在取樣不足、腫瘤位于宮底或?qū)m角等易漏診部位，造成與術(shù)后病理結(jié)果不一致[4]，診刮病理組織學(xué)分級診斷符合率報(bào)道波動范圍很大(約35.2%～71.4%)[5-7]。常規(guī)MRI可以提供腫瘤的大小、侵犯范圍等重要信息，Emlik等[8]認(rèn)為單獨(dú)使用T2WI區(qū)分深、淺肌層侵犯的準(zhǔn)確性約75.5%。但仍然存在很多限制因素，如絕經(jīng)后結(jié)合帶模糊、合并子宮肌瘤或子宮腺肌癥等，導(dǎo)致對子宮內(nèi)膜癌肌層侵犯深度的誤判。此外，腫瘤的微環(huán)境是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要影響因素，而常規(guī)MRI無法反映腫瘤的微循環(huán)信息。擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)聯(lián)合表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)通過定量評價(jià)活體組織內(nèi)部水分子擴(kuò)散運(yùn)動情況，在一定程度上反映了組織內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)，彌補(bǔ)了常規(guī)MRI的不足。然而，基于單指數(shù)模型計(jì)算得出的ADC值受腫瘤內(nèi)部毛細(xì)血管微循環(huán)灌注的影響，不能如實(shí)反映腫瘤灌注信息[9]。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)擴(kuò)散加權(quán)成像基于“雙指數(shù)模型”理論基礎(chǔ)[10]，能夠定量分離腫瘤內(nèi)部擴(kuò)散和灌注兩種成分，可以更加準(zhǔn)確地反映水分子的擴(kuò)散，同時(shí)獲得灌注相關(guān)信息，更加全面地反映腫瘤微觀情況。IVIM成像在評價(jià)頭頸部腫瘤、直腸癌、前列腺癌、宮頸癌的惡性程度、分級、療效評估等方面的已得到廣泛應(yīng)用[11-13]。目前，尚無關(guān)于IVIM成像在子宮內(nèi)膜癌方面的研究，筆者旨在初步探討IVIM參數(shù)值在術(shù)前評估子宮內(nèi)膜癌病理分級、肌層浸潤中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

自2016年9月至2017年4月搜集刮宮懷疑為子宮內(nèi)膜癌于我院就診的患者，行盆腔常規(guī)MRI平掃，多b值DWI及多期動態(tài)增強(qiáng)掃描。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1) MRI檢查前無任何腫瘤相關(guān)治療；(2)無丁溴東莨菪堿使用禁忌證；(3)手術(shù)病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病灶最大徑＜1 cm影響ROI勾畫；(2)圖像有明顯偽影、質(zhì)量欠佳不能滿足診斷要求；(3)合并其他惡性腫瘤；(4)手術(shù)之前行化放療等輔助治療。

1.2 病理資料

所有入組病例均于我院行廣泛/次廣泛子宮+雙附件切除術(shù)，部分行盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。病理科醫(yī)師依據(jù)2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)手術(shù)-病理分期標(biāo)準(zhǔn)對手術(shù)標(biāo)本診斷評價(jià)。腫瘤組織學(xué)特征評價(jià)內(nèi)容包括：腫瘤分型、分級(高分化G1、中分化G2、低分化G3)、肌層浸潤深度[局限于內(nèi)膜內(nèi)、淺肌層(＜50%)、深肌層(≥50%)]、宮頸侵犯、脈管浸潤、宮外受侵(宮旁組織、雙側(cè)卵巢及輸卵管)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1.3 MRI掃描方法

采用美國GE Discovery 750 3.0 T MR掃描儀和8通道相控陣線圈。檢查前禁飲食4 h，無禁忌證患者于檢查前肌內(nèi)注射丁溴東莨菪堿20 mg 以減少胃腸蠕動偽影?；颊呷⊙雠P位，足先進(jìn)，掃描范圍自髂前上棘水平至恥骨聯(lián)合水平。MRI平掃序列包括：(1)軸位T1WI：采用肝臟快速容積采集序列(liver acquisition with volume acceleration，LAVAFlex)，TR 4.3 ms，TE 2.5 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm；(2)軸位脂肪抑制快速恢復(fù)快速自旋回波 T2WI (fat-supress fast-recovery fast spin echo T2WI，F(xiàn)SE T2WI-FS)：TR 4752.0 ms，TE 85.0 ms，層厚5.0 mm，層間隔1.0 mm；(3)矢狀位FSE T2WI：沿子宮長軸方向掃描，TR 4616.0 ms，TE 85.0 ms，層厚4.0 mm，層間隔1.0 mm；(4)軸位小FOV FSE T2WI：垂直于子宮體長軸方向掃描，TR 5500.0 ms，TE 102.0 ms，層厚3.0 mm，層間隔0 mm；(5)多b值DWI序列：采用自由呼吸平面回波成像序列行軸位掃描，掃描范圍、層厚及層距復(fù)制橫斷位脂肪抑制T2WI序列，TR 4000 ms，TE 71.5 ms，帶寬250.0 kHz，矩陣 128×128，F(xiàn)OV 38 cm×38 cm，b值(激勵次數(shù)NEX)分別為0 (2)、10 (2)、25 (2)、50 (2)、75 (2)、100 (1)、150 (1)、200 (1)、400 (1)、800 (1)、1000 (4)、1500 (6)、2000 (6) s/mm2，掃描時(shí)間為6 min；(6)動態(tài)增強(qiáng)掃描采用矢狀位三維容積快速多期動態(tài)掃描序列：TR 4.5 ms，TE 2.7 ms，層厚3.0 mm，共采集40期圖像，時(shí)間分辨率為8 s/期。(7)隨后行其他體位增強(qiáng)掃描：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，層厚3.0 mm。

1.4 圖像后處理及數(shù)據(jù)測量

將原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE AW4.6工作站，使用Funtiontool MADC軟件對IVIM DWI序列進(jìn)行后處理，基于單指數(shù)模型得到ADC值、基于雙指數(shù)模型得到多b值參數(shù)：慢速表觀擴(kuò)散系數(shù)D值(slow apparent diffusion coefficient)、快速表觀擴(kuò)散系數(shù)D*(fast apparent diffusion coefficient)及灌注分?jǐn)?shù)f (fraction of fast apparent diffusion coefficient)。由2名具有5年以上影像診斷經(jīng)驗(yàn)、且對病理結(jié)果未知的放射科醫(yī)生分別進(jìn)行感興趣區(qū)(region of interest，ROI)勾畫。首先在b=1000 s/mm2的圖像上選擇腫瘤的最大層面，沿腫瘤的邊緣手動勾畫ROI，同時(shí)結(jié)合軸位T2WI及增強(qiáng)圖像，避開出血、壞死及囊變區(qū)(圖1，2)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 21.0及Medcalc 15統(tǒng)計(jì)軟件。通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)評價(jià)兩位觀察者測量參數(shù)的一致性。通過K-S檢驗(yàn)對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性分布者使用±s表示，不符合正態(tài)分布者使用中位數(shù)(M)及最大值、最小值表示。采用Spearman相關(guān)分析評價(jià)各定量參數(shù)與病理分級之間的相關(guān)性。采用單因素ANVOA檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)比較不同病理級別子宮內(nèi)膜癌組別之間各定量參數(shù)的差異，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者使用Bonferroni法進(jìn)行組內(nèi)兩兩比較(P＜0.017認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。深淺肌層浸潤深度組別之間各定量參數(shù)的差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)比較。繪制不同病理分級、不同肌層浸潤深度組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的定量參數(shù)診斷G3級子宮內(nèi)膜癌、子宮內(nèi)膜癌深肌層浸潤的ROC曲線，并比較各定量參數(shù)值ROC曲線下面積(area under curve，AUC)，計(jì)算最有意義參數(shù)的最佳閾值及診斷效能，P≤0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象臨床病理資料

共搜集51例符合入組標(biāo)準(zhǔn)子宮內(nèi)膜癌患者，其中排除8例患者(病灶小于1.0 cm影響ROI勾畫者4例、圖像質(zhì)量差影響診斷者2例、合并乳腺癌者1例、術(shù)前行化療者1例)，最終43例患者納入研究。

患者中位年齡53歲(年齡范圍：39～75歲)，其中絕經(jīng)前14例，絕經(jīng)后29例；MRI檢查與手術(shù)間隔時(shí)間為3～35 d，中位時(shí)間12 d。在43例患者中，G1級13例，G2級16例，G3級14例；肌層侵犯深度＜50%者30例，≥50%者13例。

圖1 患者55歲，子宮內(nèi)膜樣腺癌G2級，F(xiàn)IGO IA期，侵犯淺肌層。橫斷位T2WI脂肪抑制序列(A)顯示宮腔內(nèi)T2稍高信號結(jié)節(jié)，多b值DWI序列(B)，b=1000 s/mm2，顯示病變呈高信號，ADC map (C)顯示ADC值=0.739×10-3 mm2/s，D map (D)顯示D值=0.569×10-3 mm2/s，D* map (E)顯示D*值=8.11×10-3 mm2/s，f map (F)顯示f值=0.205 圖2 患者53歲，子宮內(nèi)膜樣腺癌G3級，F(xiàn)IGO IA期；橫斷位T2WI脂肪抑制序列(A)顯示宮腔內(nèi)T2稍高信號結(jié)節(jié)，多b值DWI序列(B)，b=1000 s/mm2，顯示病變呈高信號，ADC map (C)顯示ADC值=0.621×10-3 mm2/s，D map (D)顯示D值=0.526×10-3 mm2/s，D* map (E)顯示D*值=3.84×10-3 mm2/s，f map (F)顯示f值=0.150Fig. 1 The patient, 55 y, has been diagnosed endometrial cancer of G2 with the superfacial myometrial invasion, FIGO IA. Axial T2WI with fat suppressed (A)showed the tumor with slightly high signal intensity. IVIM-DWI with b value equal to 1000 s/mm2 (B) showed the tumor with high signal intensity. ADC map(C), D map (D), D* map (E) and f map (F) showed the value were 0.739×10-3 mm2/s, 0.569×10-3 mm2/s, 8.11×10-3 mm2/s and 0.205. Fig. 2 The patient, 53 y,has been diagnosed endometrial cancer of G2 with the superfacial myometrial invasion, FIGO IA. Axial T2WI with fat suppressed (A) showed the tumor with slightly high signal intensity. IVIM-DWI with b value equal to 1000 s/mm2 (B) showed the tumor with high signal intensity. ADC map (C)，D map (D), D* map(E) and f map (F) showed the value were 0.621×10-3 mm2/s, 0.526×10-3 mm2/s, 3.84×10-3 mm2/s and 0.150.

2.2 觀察者間一致性

兩名觀察者間IVIM測量參數(shù)一致性很高。其中ADC值的一致性最高(ICC，0.974；95%CI：0.953～0.986)，f值一致性最低(ICC，0.921；95%CI：0.859～0.956)。

2.3 不同子宮內(nèi)膜癌病理分級IVIM參數(shù)值特征(表1)

ADC值、D值及f值與子宮內(nèi)膜癌病理分級之間均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.604、-0.448及-0.448，P=0.000、0.002及0.003)，D*值與子宮內(nèi)膜癌病理分級之間無明顯相關(guān)性(r=0.220，P=0.157)。

ADC值在G1與G3、G2與G3之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，D值、f值在G1與G3之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D*值在不同病理分級之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有參數(shù)在G1與G2之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將G1組與G2組合并，與G3組比較，ADC值、D值及f值在兩組之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相應(yīng)AUC值分別為0.825 (95%：CI：0.679～0.924；P=0.000]、0.805 (95%CI：0.656～0.910；P=0.000)及0.693 (95%CI：0.534～0.825；P=0.023)，但三者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(ADC值和D值：P=0.655；ADC值和f值：P=0.065；f值和D值：P=0.275)。以ADC值＜0.796×10-3mm2/s作為閾值，診斷子宮內(nèi)膜癌G3的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為71.43%、89.66%及83.72%。

2.4 不同肌層浸潤深度IVIM參數(shù)特征(表2)

ADC值、D值、D*值及f值在不同肌層浸潤深度(＜50%和≥50%)中的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相應(yīng)AUC分別為0.878 (95%CI：0.742～0.958；P=0.000)、0.879 (95%CI：0.744～0.959；P=0.000)、0.736 (95%CI：0.579～0.858；P=0.002)及0.704 (95%CI：0.545～0.833；P=0.013)，其中ADC值與f值、D值與f值的AUC之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009、0.037)，但ADC值與D值之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.971)。以D值＜0.631×10-3mm2/s作為閾值，診斷深肌層浸潤的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為100%、76.67%、83.72%。

表1 不同病理分級子宮內(nèi)膜癌ADC值、IVIM參數(shù)值結(jié)果Tab. 1 Histological grade comparison of ADC and IVIM-derived parameters

表2 子宮內(nèi)膜癌不同肌層浸潤深度ADC值及IVIM參數(shù)值結(jié)果Tab. 2 The myometrial invasion comparison of ADC and IVIM-derived parameters

3 討論

3.1 IVIM擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)D值、ADC值在子宮內(nèi)膜癌病理分級、肌層浸潤中的價(jià)值

理論上，隨著腫瘤分化程度降低，級別升高，腫瘤內(nèi)部細(xì)胞密度增加，細(xì)胞間隙減小，正常結(jié)構(gòu)逐漸消失；同時(shí)細(xì)胞核異型性更顯著，核仁增大、數(shù)目增多，造成細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散受限運(yùn)動更加明顯，因此，反映擴(kuò)散程度的ADC值、D值會減低。目前，已有研究報(bào)道將ADC值、D值應(yīng)用于部分惡性腫瘤病理分級[14-17]，其應(yīng)用價(jià)值得到一定程度認(rèn)可。Woo等[16]研究原發(fā)性肝癌病理分級與IVIM相關(guān)參數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果表明ADC值、D值與原發(fā)性肝癌之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.448、-0.604，P值均＜0.01)，高級別原發(fā)性肝癌ADC值、D值均明顯低于低級別者(P值均＜0.05)，且D值診斷效能高于ADC值(AUC：0.838和0.728；P=0.026)。Zhu等[18]研究結(jié)果表明D值與腎透明細(xì)胞癌病理分級呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.677，P＜0.05)，并且D值的診斷效能高與D*值及f值(AUC：0.934和0.837、0.793，P＜0.05)。本研究顯示，ADC值、D值隨子宮內(nèi)膜癌分化程度降低呈下降趨勢，與子宮內(nèi)膜癌病理分級呈負(fù)相關(guān)(r=-0.541、-0.466，P＜0.01)，與既往研究一致，ADC值、D值診斷內(nèi)膜癌G3級的ROC曲線下面積分別為0.825、0.805，提示ADC值、D值在鑒別子宮內(nèi)膜癌分級上具有較高價(jià)值。

ADC值、D值診斷深肌層浸潤的ROC曲線下面積分別為0.878、0.879，提示ADC值、D值有助于術(shù)前客觀評價(jià)腫瘤肌層浸潤深度。本研究結(jié)果與Husby等[19]一致，Husby等[19]回顧性分析105例子宮內(nèi)膜癌患者ADC值與肌層侵犯之間的關(guān)系，結(jié)果顯示子宮內(nèi)膜癌深肌層浸潤平均ADC值明顯低于無肌層浸潤或淺肌層浸潤者(0.75×10-3mm2/s和0.85×10-3mm2/s，P＜0.001)。理論上D值不受毛細(xì)血管微灌注的影響，可以更真實(shí)準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)部水分子擴(kuò)散受限，本研究中D值與肌層浸潤深度相關(guān)性略高于ADC值，提示D值可能較ADC值能更準(zhǔn)確地反映腫瘤的肌層浸潤深度。

3.2 IVIM灌注相關(guān)參數(shù)D*值、f值在子宮內(nèi)膜癌病理分級、肌層浸潤中的價(jià)值

隨著腫瘤病理分級升高，腫瘤內(nèi)部毛細(xì)血管數(shù)量、密度、結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，腫瘤內(nèi)部微灌注情況不盡相同，因此，理論上，IVIM灌注參數(shù)D*值和f值可以通過反映腫瘤內(nèi)部微灌注情況間接反映腫瘤的病理分級。Shen等[17]對膠質(zhì)瘤病理分級與IVIM相關(guān)參數(shù)進(jìn)行研究，結(jié)果表明，高級別膠質(zhì)瘤D*值、f值明顯高于低級別膠質(zhì)瘤(P＜0.001)，f值鑒別高、低級別膠質(zhì)瘤的診斷效能高于D*值(0.881和0.835)。王豐等[20]基于整個(gè)腫瘤體積計(jì)算得平均f值在高級別卵巢癌明顯低于低級別卵巢癌，二者之間的平均D*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與其一致，本研究顯示，f值與內(nèi)膜癌病理分級之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.448，P=0.003)，診斷子宮內(nèi)膜癌G3級和深肌層浸潤的ROC曲線下面積分別為0.700、0.699。f值是灌注分?jǐn)?shù)，可能間接反映腫瘤血供情況，Iima等[21]基于動物模型研究顯示，f值可以反映腫瘤內(nèi)部血管生成情況。腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤內(nèi)部新生血管的形成，其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)發(fā)揮著關(guān)鍵作用。Kuiper等[22]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌VEGF表達(dá)水平與組織分級呈正相關(guān)，Kamat等[23]研究表明VEGF過表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌手術(shù)-病理分期呈正相關(guān)，這似乎與筆者研究結(jié)果矛盾。但Williams等[24]發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤惡性程度增高，雖然VEGF表達(dá)增加以促進(jìn)血管生成，滿足腫瘤生長、侵襲所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，但血管生成導(dǎo)致血管網(wǎng)易破碎、不規(guī)則，從而進(jìn)一步加重腫瘤的缺血缺氧和壞死，因此，僅僅評價(jià)腫瘤新生血管形成情況并不一定能夠真實(shí)地反映腫瘤內(nèi)部微循環(huán)灌注情況。同時(shí)，如何利用f值更加準(zhǔn)確地反映腫瘤微灌注情況尚需與其他相關(guān)病理指標(biāo)和動態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性研究證實(shí)。

D*值與子宮內(nèi)膜癌病理級別之間無明顯相關(guān)性，在不同病理級別之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，D*值在不同肌層浸潤深度之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.26～61.6×10-3mm2/s和5.72～20.2×10-3mm2/s，P=0.014)，但存在很大范圍重疊，因此其臨床實(shí)用價(jià)值仍待大樣本研究。

本研究中IVIM各參數(shù)值在觀察者之間及測量的可重復(fù)性上均顯示出高度可信度，表明IVIM成像技術(shù)定量參數(shù)的臨床可靠性較高。

3.3 本研究的局限性

綜上所述，IVIM擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)作為一種非侵入檢查方法，定量、直觀地提供腫瘤的擴(kuò)散及灌注信息，其中灌注參數(shù)一定程度上反映了子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展、侵襲過程中血流灌注減少的本質(zhì)，有助于術(shù)前客觀評價(jià)子宮內(nèi)膜癌病理分級及肌層侵犯深度。

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在公文語體中，要求反映的內(nèi)容是真實(shí)的，輸出的修辭語義是建立在客觀現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)之上的。黎運(yùn)漢、盛永生認(rèn)為，“公文語體也稱事務(wù)語體、公文事務(wù)語體、應(yīng)用語體。它是適應(yīng)公文事務(wù)交際領(lǐng)域需要，運(yùn)用全民語言而形成的言語特點(diǎn)的綜合體?！盵2]77包括法規(guī)體、通報(bào)體、約據(jù)體和函電體四種類型。公文語體因?yàn)槭且匝孕惺?，要促使接受者產(chǎn)生言后行為，所以要求語義內(nèi)容必須是真實(shí)可靠的，必須是以事實(shí)為根據(jù)的，要求反映的修辭語義是客觀的、真實(shí)的。也就是說，公文語體要求使用客觀而又真實(shí)的修辭語義。這是公文語體在修辭語義方面所表現(xiàn)出的最重要的最基本的特征。例如：

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