謝輝，吳光耀

直腸癌是胃腸道最常見的惡性腫瘤之一，在結(jié)直腸癌中占比約50%～70%，隨著經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展及人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，直腸癌在我國的發(fā)病率逐年增高[1-2]。對直腸癌早期的精準(zhǔn)分期有助于臨床選擇合適的治療手段，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。磁共振檢查在直腸癌術(shù)前分期中有較高的準(zhǔn)確性，其無創(chuàng)、多參數(shù)、多序列的特點(diǎn)逐漸成為臨床首選影像學(xué)手段。近年來，磁共振功能成像序列得到迅猛發(fā)展，其定量參數(shù)相較傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)磁共振參數(shù)能更精準(zhǔn)評估腫瘤直腸癌術(shù)前分期，并可在一定程度上預(yù)測腫瘤的生物侵犯性信息。擴(kuò)散峰度成像由Jensen等[3]于2005年首次提出，可反映組織微觀結(jié)構(gòu)及病理生理學(xué)信息，既往多用于前列腺癌、乳腺癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病研究，而在直腸癌術(shù)前分期研究中的文獻(xiàn)尚不多，筆者旨在研究DKI及全體積直方圖參數(shù)在直腸癌術(shù)前T分期中的應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

搜集2016年3月至2017年4月我院腸鏡或手術(shù)活檢證實(shí)的直腸腺癌患者。其納入標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)經(jīng)腸鏡活檢或手術(shù)病理證實(shí)為直腸腺癌；(2)有完整多b值DKI掃描及常規(guī)T1WI、T2WI磁共振掃描數(shù)據(jù)；(3)進(jìn)行了直腸癌根治手術(shù)，并有病理學(xué)分期(參考標(biāo)準(zhǔn)AJCC第七版TNM分期)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)MRI檢查前進(jìn)行了新輔助放化療；(2)磁共振檢查與手術(shù)治療的時間間隔超過兩周[5]，或未行手術(shù)治療；(3)病人行局部手術(shù)治療而未行徹底根治術(shù)；(4) DKI圖像質(zhì)量不佳無法達(dá)到診斷要求。最終50例患者納入分析研究，其中男27例(占54%)，女23例(46%)，平均年齡為57.7歲(29～86歲)。

1.2 磁共振掃描參數(shù)

所有的磁共振檢查均在3.0 T機(jī)器(Magnetom Prisma；Siemens Healthcare，Erlangen，Germany)上用32通道體部相控陣線圈并行采集。病人檢查前均進(jìn)行了常規(guī)清潔腸道準(zhǔn)備。掃描序列包括直腸斜軸位(垂直腸管) T2WI、斜軸位T1WI以及DKI (5個b值分別為200、500、1000、1500、2000 s/mm2)，具體參數(shù)如下：斜軸位T2WI：TR 3770 ms，TE 101ms，PAT (parallel acquisition technique)為2，F(xiàn)OV 200 mm×200 mm，矩陣128×128，層厚4 mm，層數(shù)20；斜軸位T1WI：TR 700 ms，TE 12 ms，PAT為2，F(xiàn)OV 280 mm×280 mm，矩陣128×128，層厚4 mm，層數(shù)20；DKI：TR 4900 ms，TE 87 ms，F(xiàn)lip angle 90°，PAT為4，F(xiàn)OV 280 mm×280 mm，矩陣128×128，體素1.1 mm ×1.1 mm×5.0 mm，層厚4 mm，層數(shù)20，掃描時間260 s。其中DKI最大b值設(shè)置為2000 s/mm2[6]，具體見表1。

1.3 影像分析

DKI圖像采用基于Matlab2013 (Mathworks，Mass，USA)的內(nèi)部開發(fā)軟件來分析，ADC值、D值及K值均由多b值DKI序列以線性最小二乘法計(jì)算得到。ADC值由單指數(shù)模型計(jì)算，公式如下：ln (S)=ln (S0)-b·ADC[7-8]；其中S0為b=0時的信號強(qiáng)度值，S為計(jì)算b值下的信號強(qiáng)度。D值、K值由雙指數(shù)非高斯模型計(jì)算得到，公式如下：ln (S)=ln(S0)-b·D+1/6b2D2K[7，9]；其中S為不同b值下的信號強(qiáng)度，S0為b=0時的信號強(qiáng)度值，D (diffusivity)為考慮非高斯擴(kuò)散因素后的真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)，K(kurtosis)反映了偏離高斯分布的程度[3，10]。影像圖像由兩位胃腸影像醫(yī)師(吳和謝，具有多年直腸病變影像診斷經(jīng)驗(yàn))獨(dú)立分析判斷，分析時隱藏病例臨床和病理信息。感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)由2名醫(yī)師參考T2WI，在b=1000 s/mm2時的DKI擴(kuò)散加權(quán)圖上獨(dú)立徒手畫取，然后復(fù)制到其他參數(shù)圖，畫時沿病灶邊界盡可能包含實(shí)體成分并排除明顯壞死囊變區(qū)及病灶周圍大血管、脂肪等。所有病灶層面均畫ROI，進(jìn)行以體素為最小單位全體積直方圖分析。對陽性淋巴結(jié)判斷由2名醫(yī)師結(jié)合常規(guī)MRI和DKI圖像綜合判斷，判斷標(biāo)準(zhǔn)參考其他文獻(xiàn)[11-12]包括淋巴結(jié)大小、邊界及信號等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

各參數(shù)以2名醫(yī)師所測值的平均值納入統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 23.0 (SPSS，Chicago，Ⅲ)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有參數(shù)首先行正態(tài)性檢驗(yàn)(Kolmogorov-Smirnovtest)和方差齊性檢驗(yàn)(Levene'stest)；兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)(Independent-Samples ttest )用于T1-2和T3-4兩組間比較；參數(shù)診斷效能用ROC曲線(receiver operating curve)評估，包括最大曲線下面積(AUC)、敏感性(sensitivity)和特異性(specificity)，臨界值以最大化約登指數(shù)計(jì)算得到；組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)用來評價兩觀察者間參數(shù)測量的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理結(jié)果

50例患者中，T1-2期有19例(38%)，T3-4期有31例(62%)；所有50例患者中，手術(shù)病理結(jié)果顯示陽性淋巴結(jié)53個，其中MRI (DKI序列+常規(guī)序列)發(fā)現(xiàn)陽性淋巴結(jié)36個，準(zhǔn)確率為68%。具體結(jié)果見表2。

表1 磁共振掃描系列參數(shù)表Tab. 1 Imaging protocol parameters and sequences

表2 患者臨床病理信息Tab. 2 Demographic and clinicopathological characteristics

2.2 各參數(shù)在區(qū)分早中晚期直腸癌中的價值

ADC值各百分位數(shù)及均數(shù)中，ADC值10%百分位數(shù)及25% 百分位數(shù)在早期直腸癌(T1-2)中高于中晚期直腸癌(T3-4)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ADC值分別為(0.65±0.08)×10-3mm2/s和(0.58±0.11)×10-3mm2/s，(0.73±0.11)×10-3mm2/s和(0.65±0.11)×10-3mm2/s，P值分別為0.035、0.024]。D值各百分位數(shù)及均數(shù)中，D值10%百分位數(shù)及25% 百分位數(shù)在早期直腸癌中高于中晚期直腸癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[D值分別為(0.96±0.19)×10-3mm2/s和(0.84±0.16)×10-3mm2/s，(1.15±0.27)×10-3mm2/s和(0.99±0.18)×10-3mm2/s，P值分別為0.017、0.044]。K值各百分位數(shù)值及均值在早中晚期直腸癌中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。直方圖參數(shù)偏度及峰度在早中晚期直腸癌中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3；圖1，2)。

2.3 各參數(shù)區(qū)分早中晚期直腸癌的診斷效能

ADC值10%百分位數(shù)、25%百分位數(shù)，D值10%百分位數(shù)及25%百分位數(shù)在區(qū)分早中晚期直腸癌中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中D值10%百分位數(shù)的AUC為0.799，其臨界值、敏感性及特異性分別為0.875、84.2%、61.3%；D值10%百分位數(shù)有最大敏感性84.2%；ADC值25%百分位數(shù)有最大特異性80.6% (表4；圖3)。

表3 各參數(shù)在區(qū)分早中晚期直腸癌(T1-2 vs T3-4)中的價值(mm2/s，±s)Tab. 3 Comparison of histogram imaging indices between T1-2 and T3-4 (mm2/s, ±s)

表3 各參數(shù)在區(qū)分早中晚期直腸癌(T1-2 vs T3-4)中的價值(mm2/s，±s)Tab. 3 Comparison of histogram imaging indices between T1-2 and T3-4 (mm2/s, ±s)

參數(shù) T1-2 T3-4 P值A(chǔ)DC均數(shù)值 0.88±0.17 0.82±0.13 0.153 10%ADC值 0.65±0.08 0.58±0.11 0.035 25%ADC值 0.73±0.11 0.65±0.11 0.024 50%ADC值 0.84±0.15 0.77±0.13 0.066 75%ADC值 1.02±0.26 0.93±0.19 0.213 90%ADC值 1.18±0.34 1.14±0.28 0.674 ADC值偏度 0.95±0.26 2.13±5.39 0.348 ADC值峰度 4.56±2.16 5.25±2.31 0.3 D均值 1.50±0.38 1.35±0.27 0.153 10%D值 0.96±0.19 0.84±0.16 0.017 25%D值 1.15±0.27 1.00±0.8 0.044 50%D值 1.42±0.38 1.25±0.26 0.088 75%D值 1.84±0.63 1.63±0.43 0.21 90%D值 2.14±0.63 2.05±0.57 0.622 D值偏度 0.69±0.48 0.95±0.46 0.058 D值峰度 3.47±1.35 4.15±1.98 0.196 K均值 0.74±0.10 0.82±0.26 0.207 10%K值 0.48±0.11 0.47±0.09 0.924 25%K值 0.61±0.12 0.62±0.17 0.899 50%K值 0.75±0.12 0.81±0.16 0.167 75%K值 0.88±0.11 0.99±0.29 0.123 90%K值 0.99±0.10 1.18±0.66 0.223 K 0.700.43 0.690.42 0.916

圖1 65歲男性直腸腺癌患者圖片，病理分期為T2期。A：軸位T2WI，白箭示增厚的直腸管壁；B：DKI圖像，增厚直腸管壁呈擴(kuò)散受限高信號表現(xiàn)；C：ADC圖，10%百分位數(shù)ADC值為0.52×10-3 mm2/s；D：D值圖，10%百分位數(shù)D值為0.72×10-3 mm2/s；E：K值圖，10%百分位數(shù)K值為0.54；F：病理示直腸中分化腺癌(HE ×40) 圖2 61歲男性直腸腺癌患者圖片，病理分期為T4期。A：軸位T2WI，白箭示環(huán)形增厚的直腸腫塊；B：DKI圖像，增厚直腸腫塊呈擴(kuò)散受限高信號表現(xiàn)；C：ADC圖，10%百分位數(shù)ADC值為0.48×10-3 mm2/s；D：D值圖，10%百分位數(shù)D值為0.67×10-3 mm2/s；E：K值圖，10%百分位數(shù)K值為0.64；F：病理示直腸中分化腺癌(HE ×100)Fig.1 Images in a 65-year-old male show T2 stage in pathology. A: Oblique axis T2WI, the white arrow shows the thickened rectal wall. B: DKI shows a high signal of the thickened rectal wall. C: ADC map, ADC-10th percentile value is 0.52×10-3 mm2/s. D: Diffusivity map, D-10th percentile value is 0.72×10-3 mm2/s. E: Kurtosis map, K-10th percentile value is 0.54. F: The histological specimen shows moderately differentiated rectal adenocarcinoma (HE×40). Fig.2 Images in a 61-year-old male show T2 stage in pathology. A: Oblique axis T2WI, the white arrow shows the annular thickening mass of rectum. B: DKI (b=2000 s/mm2) shows a high signal of the thickened mass of rectal wall. C: ADC map, ADC-10th percentile value is 0.48×10-3 mm2/s.D: Diffusivity map, D- 10th percentile value is 0.67×10-3 mm2/s. E: Kurtosis map, K-10th percentile value is 0.64. F: The histological specimen shows moderately differentiated rectal adenocarcinoma (HE ×100).

表4 各參數(shù)ROC曲線分析Tab. 4 ROC analysis results of parameters

2.4 各參數(shù)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)

ADC值、D值、K值及相應(yīng)直方圖參數(shù)在兩測量者間重復(fù)性好。各參數(shù)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)見表5。

表5 各參數(shù)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)Tab. 5 Interobserver agreement (ICC) for variable measurement

圖3 DKI參數(shù)ROC曲線圖，10%分位D值在區(qū)分早中晚期直腸癌時的AUC為0.799，其臨界值、敏感性及特異性分別為0.875、84.2% 、61.3%Fig.3 The ROC map of DKI parameters. D-10th percentile value had the largest area under the ROC curve (AUC 0.799), and the cut-off value,sensitivity, and specificity were 0.875, 84.2%, and 61.3%, respectively.

3 討論

3.1 DKI參數(shù)與常規(guī)ADC值在直腸癌T分期中的價值

DKI由Jensen等[3]于2005年首次提出，可以反映組織微觀結(jié)構(gòu)中的水分子運(yùn)動的非高斯擴(kuò)散。傳統(tǒng)擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是假設(shè)體內(nèi)水分子基于高斯擴(kuò)散且擴(kuò)散不受任何限制，然而實(shí)體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散是受細(xì)胞膜等組織微結(jié)構(gòu)限制而呈現(xiàn)非高斯擴(kuò)散，特別是腫瘤組織內(nèi)部，組織微結(jié)構(gòu)更復(fù)雜且不均一。對直腸癌進(jìn)行準(zhǔn)確分期對臨床選擇治療方式至關(guān)重要，傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)MRI在直腸癌TNM分期中有較大價值，但實(shí)際應(yīng)用過程中其診斷準(zhǔn)確性仍然不高。有關(guān)DKI定量參數(shù)對直腸癌進(jìn)行分期研究報道甚少。筆者旨在探討DKI及直方圖分析參數(shù)在直腸癌術(shù)前T分期中的應(yīng)用價值。結(jié)果顯示，D值10%百分位數(shù)的AUC為0.799，敏感性、特異性分別為84.2%、61.3%，診斷效能優(yōu)于ADC值及其他參數(shù)，證實(shí)基于非高斯分布擴(kuò)散模型的D參數(shù)更能反映腫瘤內(nèi)部水分子真實(shí)擴(kuò)散情況。中晚期直腸癌瘤病灶通常較大，浸潤程度更深，其內(nèi)實(shí)體成分較多，其內(nèi)部腫瘤細(xì)胞密度、微血管等組織微結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，瘤內(nèi)可并存囊變壞死區(qū)域，導(dǎo)致腫瘤組織不均一性增高，微結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，內(nèi)部水分子擴(kuò)散受到限制越嚴(yán)重，從而D值、ADC值越低，K值越高。本文結(jié)果顯示，D值、ADC值灶在早期直腸癌中高于中晚期直腸癌，K值在早期直腸癌中低于中晚期直腸癌，符合上述變化趨勢。本文ADC值與以往研究結(jié)果相似[13-14]，直腸癌T分期越高其ADC值越低，在不同T分期中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但也有研究報道結(jié)果相反，顯示ADC值無法區(qū)分早中晚期直腸癌。本文結(jié)果顯示，中晚期直腸癌與早期直腸癌K值比較，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但呈現(xiàn)隨著直腸癌T分期越高K值越高的變化趨勢，這與其他報道結(jié)果類似[7]。

3.2 DKI全體積分析及直方圖分析在直腸癌T分期中的價值

本文采用全體積直方圖分析，對所有有病灶的層面均畫取ROI，以體素點(diǎn)為最小單位進(jìn)行直方圖分析，得到各參數(shù)10%、25%、50%、75%、90%及偏度、峰度值。結(jié)果顯示，D值和ADC值的10%及25%百分位數(shù)在早期直腸癌低于中晚期直腸癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于中晚期直腸癌，腫瘤組織體積較大，容易出現(xiàn)壞死囊變，且位置多在腫瘤的中心區(qū)域，壞死區(qū)域其腫瘤細(xì)胞膜失去完整性，水分子擴(kuò)散受限程度輕，D值、ADC值相對較高；而周邊瘤組織增生更為活躍，細(xì)胞密度更高，組織微結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，水分子擴(kuò)散方式也復(fù)雜，擴(kuò)散受限明顯，因而周邊瘤組織D值、ADC值相對較低，正好對應(yīng)了直方圖分析中參數(shù)的10%、25%百分位數(shù)值。有研究報道D值25%百分位數(shù)代表了不均一瘤灶中較低D值區(qū)域[15]。在直腸癌TNM分期中，以腫瘤組織對腸壁的浸潤深度進(jìn)行T分期，而瘤周組織增生活躍，從而解釋了D值、ADC值直方圖參數(shù)(10%、25%百分位數(shù))在早中晚期直腸癌中呈現(xiàn)差異。

3.3 DKI在直腸癌陽性淋巴結(jié)判斷中的價值

受到侵犯的淋巴結(jié)其內(nèi)部正常組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，被瘤細(xì)胞取代，其內(nèi)部組織細(xì)胞密度增大，微結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，擴(kuò)散受限更明顯，在DKI擴(kuò)散圖中表現(xiàn)為高信號。對淋巴結(jié)的準(zhǔn)確分期直接影響到臨床治療方式的選擇，因而提高對淋巴結(jié)分期準(zhǔn)確性顯得尤為重要?，F(xiàn)有檢查手段中，磁共振對淋巴結(jié)的分期優(yōu)勢較大，包括傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)磁共振、擴(kuò)散加權(quán)成像及動態(tài)增強(qiáng)序列，然而其準(zhǔn)確性仍無法滿足臨床要求。Doyon等[16]研究結(jié)果顯示，傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)MRI對直腸癌淋巴結(jié)分期診斷敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為94%、13%、34%；一些學(xué)者的研究對淋巴結(jié)分期的準(zhǔn)確性分別為43%、69%、72%[17-19]?？梢?，傳統(tǒng)磁共振對淋巴結(jié)的分期準(zhǔn)確性都不高，且結(jié)果差異較大。擴(kuò)散加權(quán)成像在近幾年應(yīng)用較多，但傳統(tǒng)DWI序列判斷淋巴結(jié)分期研究結(jié)果也存在差異。Curvo-Semedo等[20]及Cho等[21]的研究顯示ADC值可用于直腸癌淋巴結(jié)分期，后者結(jié)果顯示準(zhǔn)確性可達(dá)70%；而另外一些研究結(jié)果則相反，認(rèn)為ADC值無法區(qū)分淋巴結(jié)是否受侵犯[11，16，22]。在本研究中，DKI序列結(jié)合常規(guī)磁共振序列對直腸癌淋巴結(jié)分期準(zhǔn)確性為68%。但標(biāo)準(zhǔn)未對淋巴結(jié)進(jìn)行DKI相關(guān)參數(shù)定量值測定，有待進(jìn)一步研究?？傊壳皺z查手段對直腸癌淋巴結(jié)分期準(zhǔn)確性不高且較為困難，而多b值DKI序列對淋巴結(jié)分期顯示了一定的價值，其對淋巴結(jié)的準(zhǔn)確分期有待定量參數(shù)及更多大樣本多中心的研究來證實(shí)。

標(biāo)準(zhǔn)用全體積直方圖分析來研究DKI參數(shù)在直腸癌分期中的價值，結(jié)果顯示D值10%百分位數(shù)區(qū)分早中晚期直腸癌中有最高的診斷效能，說明D值可作為直腸癌術(shù)前分期的有效生物學(xué)指標(biāo)。但本研究也存在一些不足：屬于回顧性分析，存在一定的選擇性偏倚，需更多大樣本多中心的研究來證實(shí)DKI的價值。

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