董毅 琚官群△ 吳震杰 劉濤 陳杰 何屹 劉冰 王林輝

1海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬上海長(zhǎng)征醫(yī)院泌尿外科 200003 上海 2浙江省嘉興市第一醫(yī)院泌尿外科 △ 共同第一作者

[摘要]目的：探討Von Hippel-Lindau綜合征(VHL綜合征)腎臟病變的臨床、影像學(xué)、病理特點(diǎn)及處理方法，提高對(duì)VHL綜合征腎臟病變的認(rèn)識(shí)與處理水平。方法：回顧性分析上海長(zhǎng)征醫(yī)院2014年1月～2017年12月診治的10例VHL綜合征患者腎臟病變的臨床特點(diǎn)及治療方式，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)并討論VHL綜合征腎臟病變的評(píng)估與處理。結(jié)果：8例患多發(fā)腎透明細(xì)胞癌，6例患多發(fā)腎囊腫，8例有視網(wǎng)膜多發(fā)血管瘤和(或)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管瘤，2例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤家病史，據(jù)此均符合該疾病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中2例行腹腔鏡根治性腎切除術(shù)，2例行腎部分切除術(shù)，1例因合并胰腺多發(fā)囊腫導(dǎo)致門(mén)脈高壓而行“脾切除+腎腫瘤活檢術(shù)”，1例患者因腫瘤較小而予密切隨訪(fǎng)。結(jié)論：VHL綜合征腎臟病變表現(xiàn)為腎透明細(xì)胞癌與腎囊腫，可采取積極監(jiān)測(cè)、手術(shù)治療與靶向治療，目前缺乏處理指南，可在多學(xué)科綜合治療協(xié)作組的模式下進(jìn)行個(gè)體化治療，根據(jù)患者全身情況，共同制定治療計(jì)劃。

[關(guān)鍵詞] Von Hippel-Lindau綜合征；腎臟病變；腎癌；腎囊腫

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.11 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A

[DOI] 10.19558/j.cnki.10-1020/r.2018.03.014

Corresponding author: Wang Linhui, wanglinhui@smmu.edu.com

AbstractObjective: To investigate the clinical features, diagnosis and management of renal lesions in patients with von Hippel-Lindau (VHL) syndrome and improve the current understanding on renal lesions.Methods: The clinical data of ten VHL syndrome patients with renal lesions were analyzed retrospectively, including clinical features, laboratory findings, imaging, pathological features, operation method and follow-up.Results: Eight patients with multiple clear cell renal cell carcinoma, six patients had renal cystic lesions, eight patient had retinal multiple angioma or angioma in central neural system (CNS), and two had family history of hemangioblastoma in CNS. All the ten patients had stable disease status, and followed up by outpatient visits.Conclusions: VHL syndrome can manifest as renal cell carcinoma and renal cystic lesions. Treatment contain active surveillance, surgical intervention and medical treatment. Nowadays there is no guideline specifically focused on VHL disease renal lesions. The optimal individualized treatment should under Multidisciplinary team (MDT), according to the general condition of patient, in order to improve prognosis．

Keywordsvon Hippel-Lindau syndrome; renal lesion; renal cell carcinoma; renal cyst

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(281730073)

Von Hippel-Lindau綜合征(VHL綜合征)，又稱(chēng)希佩爾-林道綜合征，是具有癌變傾向的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/36 000～1/45 500[1]，臨床表現(xiàn)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(hemangioblastoma, HB)、視網(wǎng)膜血管瘤、腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)、腎囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma, PCC)、胰腺腫瘤或囊腫等疾病[2]。

VHL綜合征患者中50%～70%會(huì)出現(xiàn)腎囊腫, 24%～45%合并RCC[3]，雙側(cè)累及的多發(fā)性病變?yōu)槠涞湫筒∽儭?014年1月～2017年12月上海長(zhǎng)征醫(yī)院泌尿外科共診治10例合并腎臟病變的VHL綜合征患者，并在多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(Multidisciplinary team, MDT)的模式下對(duì)患者進(jìn)行全身系統(tǒng)性評(píng)估與個(gè)體化的診治，現(xiàn)對(duì)病例特點(diǎn)與治療方式進(jìn)行回顧性分析，旨在提高對(duì)VHL綜合征這一罕見(jiàn)疾病的認(rèn)識(shí)，為腎臟病變的臨床診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)及觀(guān)察指標(biāo)

入組標(biāo)準(zhǔn)：采用Maher提出的標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷VHL綜合征的患者[4]，即：①多發(fā)性視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤或小腦血管母細(xì)胞瘤；②單發(fā)的視網(wǎng)膜或小腦血管母細(xì)胞瘤，但有明確的家族史；③若無(wú)血管母細(xì)胞瘤家族史，但伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤或腎臟、胰腺、附睪囊腫(或腫瘤)者。不合并其他惡性腫瘤。病歷資料完整。

觀(guān)察指標(biāo)：患者就診年齡、性別、首發(fā)臨床癥狀、腎臟病灶數(shù)目、位置、其他臟器表現(xiàn)、病理及治療方法等。

1.2 臨床資料

收集2014年1月～2017年12月就診的10例臨床診斷VHL綜合征的患者的臨床資料(表1)，其中男1例，女9例，就診時(shí)年齡17～55歲。7例患者因腹部癥狀就診，1例患者因腰椎轉(zhuǎn)移癥狀導(dǎo)致骨相關(guān)事件(skeletal related event, SRE)就診(圖1)，2例為體檢發(fā)現(xiàn)。

1.3 影像學(xué)檢查

根據(jù)影像學(xué)進(jìn)行評(píng)估腎臟腫瘤與囊性病灶的數(shù)目和部位，包括CT(圖2)、MRI(圖1)，同時(shí)評(píng)估胰腺、腎上腺等臟器，并行頭顱MRI、全脊髓MRI或血管造影(圖3)評(píng)估患者是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤等其他病變。

表1 患者一般情況及腎臟病變情況

圖1增強(qiáng)MRI示腰1椎體腫瘤性病變(*)，雙腎多發(fā)囊腫

2 治療方法與結(jié)果

VHL綜合征呈現(xiàn)多系統(tǒng)累及，病例均MDT模式下進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估與個(gè)體化治療(表2)。對(duì)2例單純多發(fā)腎囊腫患者的腎臟病變進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)，針對(duì)RCC患者的手術(shù)方式盡量行保留腎單位手術(shù)(Nephron sparing surgery, NSS)，通常采用腎部分切除術(shù)(partial nephrectomy, PN)，手術(shù)過(guò)程中可一并處理腎臟其他病變，如行腎囊腫去頂減壓術(shù)等，2例因單側(cè)多發(fā)腎腫瘤，評(píng)估行NSS困難，而采用單側(cè)腎臟根治性切除術(shù)(radical nephrectomy, RN)，1例因合并胰源性門(mén)脈高壓伴上消化道出血(圖2)，在普外科行“脾切除+左腎腫瘤活檢術(shù)”，所有切除的腎腫瘤經(jīng)病理診斷均為腎透明細(xì)胞癌(clear cell RCC, ccRCC)， Fuhrman分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。

A：增強(qiáng)CT示雙腎多發(fā)囊性病變；B：增強(qiáng)CT示多發(fā)腎腫瘤，胰腺多發(fā)囊腫伴鈣化；C：CT三維重建示腎臟多發(fā)腫瘤(白色箭頭)，腎臟多發(fā)囊腫；D：增強(qiáng)CT示雙腎多發(fā)腫瘤(白色箭頭)，多發(fā)囊腫(黃色箭頭)。

圖2 影像學(xué)資料

圖3 顱腦血管造影可見(jiàn)小腦占位(白色箭頭)

患者均納入上海長(zhǎng)征醫(yī)院泌尿外科隨訪(fǎng)系統(tǒng)進(jìn)行規(guī)范化隨訪(fǎng)，目前10例患者中9例生存，均在進(jìn)行密切隨訪(fǎng)，1例VHL綜合征合并RCC骨轉(zhuǎn)移患者于腰椎轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后第15個(gè)月死亡。

3 討論

VHL綜合征表現(xiàn)為多器官累及的腫瘤征候群，多數(shù)是以血管過(guò)度增生為特征的良性腫瘤，但RCC與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs)表現(xiàn)為具有轉(zhuǎn)移潛能的惡性腫瘤。VHL綜合征發(fā)病呈現(xiàn)年齡依賴(lài)性，高峰年齡為25～40歲，65歲時(shí)疾病外顯率達(dá)90%以上，未經(jīng)治療的患者自然死亡年齡<50歲[1,5]，目前中國(guó)患者的平均死亡年齡為62歲[6]，主要死因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)HB破裂出血、RCC和PCC引起的惡性高血壓。

VHL綜合征的分子基礎(chǔ)是位于3染色體短臂(3p25～26)的VHL基因突變導(dǎo)致VHL蛋白(protein VHL, pVHL)合成障礙[7]，其不同的突變形式和部位會(huì)導(dǎo)致不同的疾病表型，其中VHL1型不合并PCC，VHL1b型是VHL基因大片段突變導(dǎo)致的特殊類(lèi)型，無(wú)RCC及PCC。 VHL2型分成3個(gè)亞型，VHL2a型除發(fā)生PCC外還伴發(fā)CNS血管母細(xì)胞瘤，但不伴RCC；VHL2b型與2a型相比還可伴發(fā)RCC；而VHL2c型僅存在PCC而不合并其他疾病(表3)。

目前VHL綜合征主要依據(jù)臨床診斷，由于并非所有患者均有明確家族史和特征性的臨床表現(xiàn)，以及存在無(wú)血管瘤型等特殊VHL綜合征亞類(lèi)型[8]，對(duì)疑似患者及高危人群應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)或有助于早期診斷，高危人群包括[9]：①VHL綜合征家族中所有成員；②有家族史的HB、ccRCC、PC患者；③雙側(cè)、多發(fā)性或較年輕的HB、RCC、PCC患者，但目前VHL基因檢測(cè)價(jià)格較為昂貴，尚未在臨床中大規(guī)模開(kāi)展，基因檢測(cè)也可能出現(xiàn)誤差，本組1例患者行高通量基因測(cè)序，并未檢測(cè)到可以解釋遺傳腫瘤的致病突變。

表3 VHL綜合征分型

HB：血管母細(xì)胞瘤；RCC：腎細(xì)胞癌；PCC：嗜鉻細(xì)胞瘤。

VHL綜合征腎囊腫惡變風(fēng)險(xiǎn)很低，典型表現(xiàn)為雙腎多發(fā)囊腫[10]，與常染色體顯性遺傳的多囊腎不同，腎囊腫即使雙側(cè)彌漫分布也極少出現(xiàn)腎功能不全。不合并RCC的腎囊腫均不建議手術(shù)干預(yù)，手術(shù)是針對(duì)合并疼痛或壓迫癥狀的囊腫唯一的治療手段，本組2例無(wú)癥狀性單純腎囊腫患者均未進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。

VHL綜合征RCC是最常見(jiàn)的遺傳性腎癌(Hereditary, RCC)，常起病于青年，典型表現(xiàn)為雙腎多發(fā)性ccRCC[7]， 腫瘤增長(zhǎng)速度(0.26～0.30 cm/y)較散發(fā)RCC緩慢(1.6 cm/y)，但轉(zhuǎn)移發(fā)生率隨體積增大而升高，腫瘤直徑<3 cm時(shí)極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，可采取觀(guān)察等待的方法，每6個(gè)月復(fù)查腹部平掃+增強(qiáng)CT、血肌酐等[11]；當(dāng)腫瘤直徑≥3 cm時(shí)因轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，因此需積極手術(shù)治療，基本原則是盡可能保留正常腎臟組織[12]，NSS術(shù)后10年生存率可達(dá)81%[3]，對(duì)于局部復(fù)發(fā)的腎臟腫瘤，可繼續(xù)采取NSS術(shù)。雙側(cè)多發(fā)RCC患者，可采取同期或分期手術(shù)方式，同期NSS難度較大且會(huì)增加短期腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，雙側(cè)分期行NSS術(shù)后短期腎功能保護(hù)效果較好[13]，射頻消融、冷凍消融等能量切除療法可用于無(wú)法耐受PN的患者[14, 15]。RCC曾是該病最常見(jiàn)的死亡原因，隨著嚴(yán)密隨訪(fǎng)與積極的外科處理，RCC相關(guān)死亡已經(jīng)逐漸下降[6]。

VHL綜合征RCC中92%～97%病理結(jié)果提示低度惡性[16, 17]，但表現(xiàn)出高局部復(fù)發(fā)率及低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，本組所切除RCC的病理均為Fuhrman分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。雖然雙側(cè)根治性腎切除能實(shí)現(xiàn)消除RCC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但術(shù)后需行腎臟移植或透析等替代治療，顯著降低患者的生活質(zhì)量。有癥狀的VHL綜合征RCC患者中30%～50%會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]，本組1例患者因骨轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的SRE就診，L1椎體腫瘤切除后病理提示轉(zhuǎn)移性ccRCC，結(jié)合顱內(nèi)血管母細(xì)胞瘤切除術(shù)與雙腎部分切除術(shù)病史，繼而明確VHL綜合征診斷。

VHL綜合征發(fā)病機(jī)制的研究帶動(dòng)了腎癌靶向藥物的發(fā)展，因?yàn)閂HL基因不僅是家族性ccRCC的致病基因，而且90%的散發(fā)性ccRCC患者也存在VHL基因的突變或甲基化[19]。舒尼替尼、培唑帕尼等TKI類(lèi)藥物主要作用于VEGFR從而發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用，目前已有舒尼替尼治療VHL綜合征轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(metastatic RCC，mRCC)獲得長(zhǎng)期存活的報(bào)道，且治療效果優(yōu)于其他VHL相關(guān)腫瘤[20, 21]，但療效尚需大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

VHL綜合征腎臟病變可表現(xiàn)為腎囊腫與RCC，需綜合考慮病變類(lèi)型、臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)而制定個(gè)體化的治療方案。腎囊腫一般僅需要規(guī)范化的隨訪(fǎng)與觀(guān)察。VHL綜合征RCC需要嚴(yán)密隨訪(fǎng)，>3 cm腫瘤應(yīng)積極手術(shù)治療，NSS可降低RCC轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并保留患腎功能，局部晚期或mRCC可進(jìn)行靶向治療，轉(zhuǎn)移灶伴有相關(guān)壓迫癥狀者，可行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)以改善患者生活質(zhì)量。由于多器官累及的特性，在MDT的模式下對(duì)患者進(jìn)行全身系統(tǒng)性評(píng)估與個(gè)體化的診治，或能帶來(lái)更好的預(yù)后[22]。

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