楊榮權(quán) 廖澤明 蔡勇

1湖北省荊門市第一人民醫(yī)院 448000 湖北荊門

我國膀胱腫瘤總體發(fā)病率為6.69/105[1]， 75%～85%為淺表性腫瘤[2]，且絕大多數(shù)為尿路上皮細(xì)胞癌。吡柔比星是半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，近年來，1 470 nm半導(dǎo)體激光聯(lián)合吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌以其術(shù)中出血少、膀胱穿孔發(fā)生率低、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)逐漸替代TURBT聯(lián)合吡柔比星成為淺表性膀胱腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但患者術(shù)后短期復(fù)發(fā)率并未得到明顯改善，是一直困擾臨床工作者的難題[3]。阿帕奇醌(Apaziquone, EO9)是一種新型絲裂霉素C吲哚苯醌類似物，臨床前期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用，且抑制作用強(qiáng)于多數(shù)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物[4]，這為治療淺表性膀胱癌提供了一種新的術(shù)后膀胱灌注藥物，也使得術(shù)后短期復(fù)發(fā)率的降低成為可能。本研究選取我院于2012年1月～2014年1月收治的112例初診淺表性膀胱癌患者隨機(jī)分為1 470 nm半導(dǎo)體激光聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注方案和1 470 nm半導(dǎo)體激光聯(lián)合吡柔比星灌注方案進(jìn)行臨床研究，比較兩種治療方案的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織或病理學(xué)確診尿路上皮癌，G1～G2期；②CT檢查示腫瘤僅侵及表層，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均屬T1～T2期；③確診后初次治療，未經(jīng)手術(shù)、放療者；④ECOG體力狀況評(píng)分為0～2分；⑤心臟、肝腎功能無異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：心腦血管病史，年齡大于70歲。阿帕奇醌膀胱灌注組(阿帕奇醌組)患者56例，年齡36～67歲，中位年齡61歲。吡柔比星灌注組(吡柔比星)患者56例，年齡42～66歲，中位年齡63歲。兩組患者性別、年齡、單發(fā)/多發(fā)、臨床分期等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表 1)。所有患者均已告知并簽訂知情同意書。

1.2 手術(shù)方法

本研究中應(yīng)用國產(chǎn)1 470 nm半導(dǎo)體激光系統(tǒng)，最大輸出功率為150 W。術(shù)中采用腰硬聯(lián)合麻醉，患者取截石位，經(jīng)尿道置操作鏡，彩色電視顯像儀下可直觀觀察到腫瘤位置、大小、形態(tài)、數(shù)目。標(biāo)記腫瘤周圍2 cm作為切除范圍，同時(shí)凝固供應(yīng)腫瘤的大血管，以便減少術(shù)中出血。沖洗液應(yīng)用生理鹽水，以充盈膀胱，沖洗壓力3.92～5.88 kPa(40～60 cm H2O)[5]。 采用150 W的能量激光對(duì)準(zhǔn)切割范圍區(qū)域膀胱黏膜由淺入深進(jìn)行接觸式汽化切割，直至切除部位膀胱壁肌纖維顯露，術(shù)后留置導(dǎo)尿管1～2 d。膀胱灌注化療方案為治療組患者給予阿帕奇醌40 mg，溶于40 ml無菌注射用水；吡柔比星灌注組給予吡柔比星(30 mg/50 ml)膀胱灌注，膀胱內(nèi)保留約30 min[6]。每周1次，持續(xù)8周，以后每月1次，持續(xù)10個(gè)月，共計(jì)18次?；熯^程中觀察患者有無尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀、血尿、膀胱痙攣、排尿困難等不良反應(yīng)，除此之外每3個(gè)月行膀胱鏡檢查1次，定期行血、尿常規(guī)、泌尿系超聲及肝腎功能檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，分析無復(fù)發(fā)生存時(shí)間采用Kaplan-Meier法，兩組間分析差異采用 Log-Rank 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)均取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

112例患者均隨訪至2017年1月，隨訪12～36個(gè)月，平均24個(gè)月。將阿帕奇醌組與吡柔比星組的1年復(fù)發(fā)率及累積復(fù)發(fā)率分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示阿帕奇醌組1年復(fù)發(fā)率低于吡柔比星組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.000,P=0.046)；阿帕奇醌組累積復(fù)發(fā)率低于吡柔比星組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.087，P=0.014)，詳見表2。

表1 兩組患者一般資料比較 n

表2 兩組復(fù)發(fā)率的比較 %(n)

2.2 兩組生存結(jié)果分析

阿帕奇醌組與吡柔比星組的腫瘤無復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為(30.06±2.38)個(gè)月和(23.42±4.05)個(gè)月，阿帕奇醌組腫瘤無復(fù)發(fā)生存時(shí)間高于吡柔比星組(Log-Rank 檢驗(yàn)χ2=34.698，P<0.05)(圖 1)。

圖1 兩組患者的生存曲線

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

阿帕奇醌組與吡柔比星組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組均未出現(xiàn)肝腎功能損害、尿路狹窄及結(jié)石等不良反應(yīng)發(fā)生。阿帕奇醌組有4例，吡柔比星組有1例有較為嚴(yán)重不良反應(yīng)——膀胱穿孔發(fā)生(表3)。3討論

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其具有局部浸潤快、復(fù)發(fā)率高和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移廣泛的三大生物學(xué)重要特性，而腫瘤的大部分(75%～85%)在其初發(fā)階段為淺表性腫瘤，這也為腔內(nèi)微創(chuàng)手術(shù)提供了基礎(chǔ)，TURBT一直被認(rèn)為是淺表性膀胱腫瘤外科治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其是應(yīng)用高頻電流切除膀胱腫瘤，較為依賴操作技術(shù)，故膀胱穿孔、大出血、損傷膀胱及周圍臟器、擴(kuò)散腫瘤的機(jī)會(huì)較大[7]。

1 470 nm半導(dǎo)體激光可同時(shí)被水和血紅蛋白選擇性吸收，使得能量聚集在小范圍內(nèi)，只能到達(dá)病變組織下2～3 mm，因此，可精準(zhǔn)、高效地進(jìn)行病灶的汽化[8]。在液體環(huán)境中以接觸方式對(duì)軟組織進(jìn)行汽化切割，能快速地切下軟組織，而深層組織中僅產(chǎn)生一個(gè)很薄(0.4～0.6 mm)的凝固帶。其優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)在以下方面：①1 470 nm 半導(dǎo)體激光在術(shù)中可高度精確地汽化、切割腫瘤組織，同時(shí)可將腫瘤基底整體切除，與TURBT相比，可獲得更為精確的腫瘤分期，為判斷腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后提供了重要參考[9]。②半導(dǎo)體激光能量不會(huì)產(chǎn)生電磁場(chǎng)效應(yīng)，與TURBT的高頻電流不同，在切除側(cè)壁腫瘤時(shí)，不會(huì)刺激閉孔神經(jīng)，從而影響手術(shù)操作，引起膀胱穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。在本次試驗(yàn)中，112例接受激光治療的淺表性膀胱瘤患者術(shù)中均未發(fā)生閉孔神經(jīng)反射。③1 470 nm半導(dǎo)體激光在切除腫瘤時(shí)可于切割面上產(chǎn)生汽化凝固層，封閉腫瘤周圍的小血管和淋巴管，使得手術(shù)過程中的腫瘤轉(zhuǎn)移及種植概率降低，膀胱腫瘤的擴(kuò)散的機(jī)會(huì)大大減少[10]。④TURBT對(duì)處理臨床上少見的膀胱前壁或頸口等區(qū)域的盲區(qū)腫瘤難度較大；而1 470 nm半導(dǎo)體激光可配合輸尿管軟鏡，通過可彎曲的彈性光纖傳送達(dá)到切割目的，同時(shí)避免了硬式膀胱鏡引起的不適。⑤1 470 nm半導(dǎo)體激光對(duì)合并膀胱結(jié)石的患者可給予激光碎石術(shù)。⑥1 470 nm半導(dǎo)體激光在切割過程中有良好的止血效果，術(shù)中及術(shù)后無明顯出血，手術(shù)操作幾乎在無血狀態(tài)下進(jìn)行，解剖層次分明，損傷小且恢復(fù)快。⑦ 1 470 nm半導(dǎo)體激光要求相對(duì)較寬，對(duì)年老體弱、心肺功能差及有起搏器或心臟支架置入的患者均可進(jìn)行手術(shù)。

吡柔比星是半合成蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，1 470 nm半導(dǎo)體激光聯(lián)合吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌以其術(shù)中出血少、膀胱穿孔發(fā)生率低、遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)逐漸替代TURBT聯(lián)合吡柔比星成為淺表性膀胱腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但對(duì)術(shù)后近期復(fù)發(fā)率無明顯積極作用，這種結(jié)果可能與吡柔比星的作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)有關(guān)[11]。

絲裂霉素C(mitomymin C, MMC)是傳統(tǒng)膀胱灌注治療中常用的化學(xué)藥物，阿帕齊醌是MMC吲哚苯醌類物，為無活性的前體藥，但其作用機(jī)制卻與MMC明顯不同，須經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)的DT-黃遞酶才能激活[12]。DT-黃遞酶在膀胱腫瘤組織內(nèi)活性高于正常組織，故阿帕奇醌對(duì)膀胱癌有一定的靶向作用。有研究表明阿帕齊醌在體內(nèi)無血管組織中滲透性較差、半衰期短、消除快等理化性質(zhì)和上述作用機(jī)制，使臨床前期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用，且抑制作用強(qiáng)于多數(shù)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，這為膀胱癌患者激光術(shù)后阿帕奇醌灌注化療提供了理論基礎(chǔ)，本研究將其用于膀胱灌注聯(lián)合1 470 nm半導(dǎo)體激光方案治療淺表性膀胱腫瘤，以期獲得該方案對(duì)腫瘤短期復(fù)發(fā)率的積極療效。

表3 兩組發(fā)生不良反應(yīng)對(duì)比情況

該研究結(jié)果顯示，阿帕奇醌膀胱灌注組1年復(fù)發(fā)率(5.36%)顯著低于吡柔比星灌注組(19.64%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；阿帕奇醌膀胱灌注組36個(gè)月(8.93%)累計(jì)復(fù)發(fā)率顯著低于吡柔比星灌注組(26.79%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；結(jié)果提示1 470 nm半導(dǎo)體激光聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注治療淺表性膀胱腫瘤的療效優(yōu)于激光聯(lián)合吡柔比星灌注療效。阿帕奇醌膀胱灌注組無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(30.06±2.38)個(gè)月顯著高于吡柔比星灌注組(23.42±4.05)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示激光治療聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注治療可推遲腫瘤的復(fù)發(fā)，并延長淺表性膀胱癌患者術(shù)后生存時(shí)間。這可能與兩類化療藥物作用機(jī)制不同有關(guān)，吡柔比星是一種半合成蒽環(huán)類藥物，可迅速穿透靶細(xì)胞的細(xì)胞膜，進(jìn)入核內(nèi)抑制DNA聚合酶，從而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，影響癌細(xì)胞由有絲分裂G2期向M期過渡，達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的[13]。阿帕齊醌為MMC類似物，無活性前體，與MMC作用機(jī)制不同，需要經(jīng)DT-黃遞酶雙電子還原后，通過產(chǎn)生DNA單鏈斷裂和鏈間交聯(lián)，達(dá)到直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA的目的[14]。不良反應(yīng)方面，兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示，與常規(guī)治療化療藥物比較，阿帕奇醌并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。術(shù)后灌注化療期間有5例患者出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為膀胱穿孔、膀胱出血、血尿及尿路刺激征。其中，膀胱穿孔被認(rèn)為與阿帕奇醌本身無關(guān)[15]，可能與激光治療過程中汽化時(shí)間過長和操作不當(dāng)有關(guān)。

綜上所述，1 470 nm半導(dǎo)體激光聯(lián)合阿帕奇醌膀胱灌注治療淺表性膀胱腫瘤的療效明顯優(yōu)于激光聯(lián)合吡柔比星，可提高治療效果和患者生存時(shí)間，同時(shí)不良反應(yīng)耐受尚可。兩者聯(lián)用讓患者成為最大受益者的同時(shí)，將不良反應(yīng)控制在臨床可接受范圍內(nèi)，為淺表性膀胱腫瘤的治療提供了一些可靠依據(jù)，使得患者得到最佳治療，但需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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