張萍萍，丁曙霞

(寧波婦女兒童醫(yī)院兒科，浙江 寧波 315000)

青春期的開始時間對人類健康有重要影響。既往研究證實月經(jīng)初潮較早的女性發(fā)生心血管事件、2型糖尿病、代謝綜合征和乳腺癌的風險更高[1-2]。近期的研究則進一步表明較早月經(jīng)初潮和哮喘的發(fā)生關(guān)系密切，對肺部疾病的發(fā)生、病情和持續(xù)都有明確影響[3]。月經(jīng)初潮較早(≤10周歲)的少女在成年期哮喘的發(fā)生率是正常女性的2倍，而且肺功能和支氣管活性更低[4]。兒童期男性的哮喘發(fā)生率高于女性，但青春期開始女性發(fā)病率反超直至成年，可能與氣道的發(fā)育方式和肺部體積有關(guān)[5]，而實際原因也可能涉及性激素水平和青春期的開始時間。女性中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)屬于罕見病，臨床表現(xiàn)主要是下丘腦生長激素釋放激素(GnRH)過早產(chǎn)生，促進卵泡雌激素、黃體生成素和性激素分泌而導致第二性征過早出現(xiàn)。國外報道的發(fā)病率為1:(5 000～10 000)，我國尚未見相關(guān)的流行病學報告[6]。CPP確診后通常采用GnRH拮抗劑去阻斷青春期和第二性征發(fā)展，起到延緩身高增長、骨骼閉合和維持軟骨生長的作用。國外的小型研究表明CPP早期即可出現(xiàn)肺功能下降[7]，而我國CPP患兒診斷標準和病理生理均與國外兒童存在差異，該群體肺功能及其與哮喘的關(guān)系目前尚不明確。為進一步評價CPP女童肺功能的變化，本研究納入部分患兒進行對比研究，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年1月至2017年12月在寧波婦女兒童醫(yī)院就診的CPP患者。入選標準：①女性，年齡12～15歲；②既往CPP病史(根據(jù)2015版專家共識診斷標準[1])，并已接受GnRH規(guī)范治療；③身高達到本地區(qū)同年齡段人群平均水平，骨齡≥10歲，同時1年之內(nèi)增長<1cm；④了解研究內(nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標準：①早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、染色體異常等妊娠期疾??；②因圍產(chǎn)期缺氧、腦膜炎、顱腦腫瘤、外傷等導致繼發(fā)性CPP；③由先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、甲狀腺功能減低等導致性早熟；④正在使用生長激素、糖皮質(zhì)激素等替代治療；⑤現(xiàn)階段出現(xiàn)哮喘癥狀、CPP確診前已合并哮喘或哮喘家族史。符合入組標準的患兒共24例，再選擇同期年齡相近的健康女童24例作為對照組，受試者來源于體檢人群或醫(yī)護家屬。

1.2檢查方法

所以女性均進行體格檢查，記錄目前體重、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，青春期發(fā)育評價采用Tanner分期。①肺功能檢測：兩組均接受基線和吸入β2受體激動劑后肺功能計(德國JAEGER肺功能檢測儀，型號：MS-IOS)檢查，檢測指標包括第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC、呼氣峰值流速(peak expiratory flow，PEF)、最大呼氣中段流量(maximum mid-expiratory flow，MMEF)，上述指標結(jié)合年齡、性別、身高、體重進行分析，以比較其占預計值的百分比。檢測開始前先向受試者介紹操作步驟，受試女性測量期間處于站立位、佩戴鼻夾、正確放置面罩后連續(xù)吹氣3次；定量霧化吸入器給予沙丁胺醇400μg后休息10min，再重復吹氣3次，如果FEV1增加≥12%，可以認為是支氣管舒張試驗陽性。②呼出氣一氧化氮(FeNO)：FeNO是氣道炎癥標記物，采用化學發(fā)光法分析儀(瑞士ECO PHYSICS，型號CLD64)。首先讓受試者做1次深吸氣和呼氣，囑其緊含濾嘴開始呼氣，待屏幕上白球吹入籃筐并穩(wěn)定3s以上則完成檢查，分析儀自動計算結(jié)果，F(xiàn)eNO≤35ppb屬于正常范圍。

1.3統(tǒng)計學方法

運用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標準差(χ±S)描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用Pearson相關(guān)分析對不同因素相關(guān)性進行篩選。不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Mann WhitheyU檢驗；計數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般情況的比較

所有受試者均順利完成檢查，兩組年齡、父母平均身高、月經(jīng)初潮年齡、現(xiàn)在年齡-月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)周期比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；而CPP組身高低于對照組，子宮長度、體重、BMI均大于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1兩組一般情況比較結(jié)果(χ±S)

Table 1 Comparison of general data between

two groups(χ±S)

2.2肺功能檢查的比較

對照組所有研究對象的肺功能均正常，CPP組有2例(8.33%)出現(xiàn)FEV1激發(fā)后明顯增加，分別增加16.4%和17.3%；CPP組FeNO、激發(fā)前后FEV1和激發(fā)前FVC、PEF、MMEF均低于對照組(均P<0.05)，而其他肺功能參數(shù)兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2兩組肺功能參數(shù)比較結(jié)果(χ±S)

Table 2 Comparison of lung function parameters

between two groups(χ±S)

2.3相關(guān)性分析情況

子宮長度與激發(fā)后FEV1/FVC、MMEF均呈負相關(guān)(r值分別為-0.581、-0.473，P值分別為0.005、0.027)，CPP診斷年齡與激發(fā)前后FEV1均呈負相關(guān)(r值分別為-0.493、-0.512，P值分別為0.039、0.006)。

3討論

3.1本研究中性早熟女童肺功能結(jié)果分析

本研究以較少病例數(shù)表明正在接受GnRH拮抗劑治療的CPP女童肺功能低于正常兒童，雖然無CPP患兒出現(xiàn)哮喘癥狀，但吸入β2受體拮抗劑后FEV1明顯改善。女性下丘腦-垂體-性腺軸過早激活會出現(xiàn)雌激素長期效應(yīng)，子宮體積和內(nèi)膜厚度與青春期分期相關(guān)，卵泡產(chǎn)生的雌二醇是維持子宮和內(nèi)膜生長的主要因素，而子宮長度是鑒別診斷CPP和乳房早發(fā)育最敏感的參數(shù)[8]。子宮在10歲左右開始發(fā)育，與乳房發(fā)育和青春期開始時間接近。對出生期至40歲女性的流行病學調(diào)研也認為，子宮體積和長度對評價雌激素暴露有重要意義[9]。本研究中β2受體激動劑治療后FEV1/FVC、MMEF與子宮測量參數(shù)均呈負相關(guān)，是長期慢性雌激素保留的客觀表現(xiàn)，進一步支持上述理論。

3.2性早熟與肺功能的相關(guān)性研究進展

近年來有不同研究報道了月經(jīng)初潮年齡、肺功能和哮喘癥狀的相關(guān)性[10]，但專門針對CPP的報道依然較少。Gill等[4]研究也發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮過早發(fā)生與成年后哮喘癥狀持續(xù)時間、嚴重程度呈正相關(guān)；Hansen等[11]也發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮早于12歲人群哮喘發(fā)生率增加了2倍；該結(jié)論之后再次被Lu等[12]證實，但其將初潮年齡設(shè)定為11歲。Matalliotakis等[13]納入初潮年齡≤10歲的女性，發(fā)現(xiàn)其成年后哮喘癥狀和氣道高反應(yīng)性發(fā)生率增加，而且FEV1和FVC絕對值及其占預計值百分比均較低，研究者認為月經(jīng)初潮較早的女性在肺部發(fā)育的關(guān)鍵階段過早暴露于高雌激素和孕激素水平，同時持續(xù)時間更長，而女性人群中性激素能直接影響肺組織，引起內(nèi)皮增殖和支氣管平滑肌肥大。有學者嘗試推測孕激素過早增加是氣道發(fā)育缺陷的主要原因，但暫未有肯定答案[4]。本研究中所有CPP女童均已接受對應(yīng)的病因治療，后期的月經(jīng)開始時間已經(jīng)與正常女性接近(12.5歲)，孕激素的暴露時間差異可能不明顯，因此確切的原因有待進一步研究。

3.3性早熟女童肺功能下降的原因

由于本研究中CPP組兒童已經(jīng)使用GnRH治療，因此兩組月經(jīng)初潮時間無明顯差異，但CPP患兒的下丘腦-垂體-性腺軸在8歲前已經(jīng)激活，暴露于雌激素的年齡提前(取決于CPP診斷時間)。有家兔動物實驗表明低劑量雌激素長期暴露，也可以誘導氣道上皮細胞增殖而導致氣道重塑，從而使肺功能惡化[14]。因此，本研究CPP患兒曾經(jīng)歷低劑量雌激素的長期暴露，也可能導致氣道平滑肌細胞病理性增殖，而即使接受GnRH治療后，過早的細胞增殖在患兒成年后依然存在。Lindhardt等[15]的研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)初潮≤10歲的女性成年仍表現(xiàn)出明顯哮喘癥狀和較差的肺功能(FEV1和FVC較低)，印證了上述假設(shè)。本研究結(jié)果再次證明下丘腦-垂體-性腺軸過早激活的兒童，即使接受GnRH治療后肺功能依然較低。

本研究中氣道抵抗與CPP診斷年齡呈負相關(guān)，有2例患兒出現(xiàn)氣道可逆表現(xiàn)。體外研究已表明高劑量雌激素可以通過降低平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度而起到支氣管擴張效應(yīng)[16]。本研究結(jié)果中肺功能與血清促性腺激素、雌二醇無相關(guān)性，因此認為主要原因是體循環(huán)中性激素水平較低而無法真實反映性腺組織的真實水平。CPP組FeNO明顯低于健康對照組，雌激素α和β受體在支氣管內(nèi)皮均有表達，該受體激活抑制NO合成酶而減少NO生成，NO是重要的支氣管擴張劑，而兒童期過早的雌激素暴露能增加受體的敏感性，最終導致NO生成的進一步下降。

綜上所述，CPP女童接受GnRH治療后仍然出現(xiàn)肺功能下降和氣道高反應(yīng)性，應(yīng)重點關(guān)注該類人群后期哮喘的預防與治療。

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