孫樹本，劉平，繆起龍，江靚，王建強(qiáng)

前列腺癌發(fā)病率位于我國男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第3位，前列腺癌通過血管和淋巴管發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，影響患者預(yù)后，是高病死率的主要原因[1-3]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）信號通路與腫瘤新生血管、淋巴管生成相關(guān)，與前列腺的發(fā)生轉(zhuǎn)移存在著密切的聯(lián)系[4-6]。本文探討VEGF、VEGFR-3的表達(dá)與前列腺癌病理分級、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期的關(guān)系，分析其與前列腺癌浸潤和轉(zhuǎn)移發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)機(jī)制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2016年1月至2017年12月前列腺癌患者58例為研究組，另選取同期前列腺增生患者38例作對照組。研究組平均年齡（62.1±9.1）歲。取標(biāo)本前1周內(nèi)均未進(jìn)行導(dǎo)尿、前列腺按摩等檢查，術(shù)前未接受放化療及內(nèi)分泌治療；術(shù)后病理證實(shí)為前列腺癌；臨床資料完整。對照組平均年齡（62.9±10.7）歲。臨床分期采用 TNM 分期，病理分級采用Gleason評分。兩組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞ 0.05）。

1.2 方法 兩組均于術(shù)中留取前列腺標(biāo)本，固定在10%甲醛中，石蠟包埋，切片。組織中VEGF、VEGFR-3表達(dá)采用免疫組化SP法，具體方法詳見試劑盒說明。兔抗人VEGF、VEGFR-3多克隆抗體試劑購自北京博奧森生物技術(shù)有限公司。采用用BI-2000醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）對圖像進(jìn)行分析，測量其平均光密度值。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS 21.0進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組VEGF、VEGFR-3表達(dá)水平比較 研究組VEGF、VEGFR-3表達(dá)水平均高于對照組組（均P＜ 0.05）。見表 1。

2.2 研究組不同病理分級組織中VEGF、VEGFR-3表達(dá)水平比較 將研究組按Gleason分級分為兩組，Gleason分級≥6分組和Gleason分級＜6分組。Gleason分級≥6分組VEGF表達(dá)水平明顯高于 Gleason分級＜ 6分組（＜0.05）；兩組VEGFR-3表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05）。見表2。

2.3 研究組不同臨床分期組織中VEGF、VEGFR-3表達(dá)水平比較 將研究組按臨床分期分為I+II期組和Ⅲ+Ⅳ期組，Ⅲ+Ⅳ期組組織中VEGF表達(dá)水平明顯高于I+II期組（＜0.05）；兩組VEGFR-3表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05）。見表 3。

2.4 研究組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組和陰性組血清VEGFF、VEGFR-3表達(dá)水平比較 將研究組按有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組和陰性組。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組組織中VEGF、VEGFR-3表達(dá)水平明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組（均＜0.05），見表 4。

3 討論

VEGF在血管生成初級階段起到極其重要作用。VEGFR-3僅表達(dá)于成人淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，作為淋巴管特異標(biāo)記物，被稱為為淋巴管內(nèi)皮生長因子受體，在淋巴管生成中的作用和對腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的密切相關(guān)性已成為研究熱點(diǎn)。既往研究表明，VEGF/VEGFR-3通路可以促進(jìn)腫瘤新生血管生成，與前列腺的發(fā)生轉(zhuǎn)移存在著密切的聯(lián)系。譬如雄激素可以促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的VEGF產(chǎn)生和血管生成，從而刺激前列腺癌細(xì)胞生長[7-8]。而且在前列腺癌患者當(dāng)中減少荷爾蒙則可抑制 VEGF表達(dá)和血管生成，并且誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡[9]。其他一些研究也表明前列腺癌與VEGF之前存在著密切聯(lián)系，例如前列腺癌相比正常前列腺組織當(dāng)中VEGF含量更高[10]。血液和尿液當(dāng)中的VEGF含量水平也與前列腺癌患者的生存期存在著密切聯(lián)系，VEGF含量高的患者生存期顯著短于VEGF含量低的患者[11]。與此同時，VEGF與前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移也存在有密切聯(lián)系，VEGF被認(rèn)為可以協(xié)助腫瘤細(xì)胞識別骨骼并促進(jìn)其在骨內(nèi)增殖[12]。鑒于VEGF在腫瘤發(fā)生當(dāng)中的作用，因此一些腫瘤藥物也以VEGF為“靶點(diǎn)”。

本研究表明，前列腺癌患者組織中VEGF、VEGFR-3表達(dá)明顯高于前列腺增生組；病理分級亞組Gleason分級≥6分組組織中VEGF高于Gleason分級＜6分組；前列腺癌臨床分期III+Ⅳ組患者組織中VEGF高于I+II組；前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性組VEGF、VEGFR-3高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組。前列腺癌患者病理分級高、腫瘤分期高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中VEGF表達(dá)高，提示組織中VEGF與腫瘤病理分級、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，組織中VEGFR-3與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。癌細(xì)胞通過血管和淋巴管發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移影響患者預(yù)后、復(fù)發(fā)，是高致死率的主要原因。VEGF是前列腺上皮細(xì)胞增殖、分化和惡性浸潤的調(diào)節(jié)者。在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中，VEGF可以促進(jìn)腫瘤新生血管形成、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移，調(diào)控淋巴管生成促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)移[7-8]。

VEGF/VEGFR-3通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，引起腫瘤新生血管和淋巴管的形成，豐富的新生血管不僅增加癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的，并侵入鄰近伴行的淋巴管，促進(jìn)腫瘤淋巴浸潤轉(zhuǎn)移[9-10]。血清VEGF檢測可作為一種有價值術(shù)前評價前列癌臨床分期、轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。

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表1 兩組VEGF、VEGFR-3表達(dá)水平pg/ml

表2 研究組不同病理分級組織中VEGFF、VEGFR-3表達(dá)水平比較 pg/ml

表3 研究組不同臨床分期組織中VEGFF、VEGFR-3表達(dá)水平比較 pg/ml

表4 研究組有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織中VEGFF、VEGFR-3表達(dá)水平比較 pg/ml

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