徐玲玲 袁曉宇

多年來(lái)，程剛帶領(lǐng)康立生醫(yī)藥集團(tuán)的研究人員，研發(fā)出了一系列創(chuàng)新藥，備受矚目：治療糖尿病腎病的新藥，填補(bǔ)了糖尿病晚期引發(fā)的腎病無(wú)藥可醫(yī)的國(guó)際市場(chǎng)空白；研發(fā)的戒毒新藥，與其他戒毒藥相比，幾乎沒(méi)有成癮性；治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新藥，與國(guó)際上公認(rèn)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物甲氨蝶呤相比，療效和毒副作用均有明顯優(yōu)勢(shì)；研發(fā)的納米抗癌系列新藥，直接作用于癌細(xì)胞，對(duì)正常人體細(xì)胞傷害小，現(xiàn)已成功推向美國(guó)臨床。

在國(guó)家“一帶一路”建設(shè)背景下，康立生積極布局創(chuàng)新型中藥單體研發(fā)、經(jīng)典名方，向“一帶一路”沿線國(guó)家輸出優(yōu)質(zhì)的中醫(yī)藥產(chǎn)品。

叩開(kāi)仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)之門

在2010年創(chuàng)業(yè)之前，程剛已經(jīng)在國(guó)務(wù)院發(fā)展研究中心從事技術(shù)經(jīng)濟(jì)工作六七年。讓他下決心創(chuàng)業(yè)，源于2009年參加的一次國(guó)際醫(yī)藥交流會(huì)議。歐美國(guó)家的醫(yī)藥專家在會(huì)議上當(dāng)面指出中國(guó)的藥品沒(méi)有歐美國(guó)家的好，印度的專家說(shuō)中國(guó)的仿制藥還沒(méi)有印度的好?！把哉Z(yǔ)尖銳卻無(wú)法反駁?！背虅傉f(shuō)當(dāng)時(shí)國(guó)產(chǎn)仿制藥的總體質(zhì)量水平確實(shí)不高，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低，藥品雜質(zhì)含量超標(biāo)，與原研藥存在差距。

程剛跟醫(yī)院接觸很多，從大夫那得到了很多國(guó)產(chǎn)仿制藥和進(jìn)口原研藥在臨床上的使用反饋。原研藥療效更好，副作用小，有些病人使用國(guó)產(chǎn)仿制藥會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏、紅斑、惡心、嘔吐等現(xiàn)象。“以前沒(méi)有藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品（用來(lái)檢查藥品質(zhì)量、確定藥品真?zhèn)蝺?yōu)劣的基準(zhǔn)）的概念，大家都認(rèn)為是藥品本身產(chǎn)生的副作用，我們也認(rèn)可藥品會(huì)產(chǎn)生副作用。但是我們研究發(fā)現(xiàn)，有些副作用是來(lái)源于藥品的雜質(zhì)，因?yàn)橛行╇s質(zhì)是有毒性的。”當(dāng)時(shí)通用的2005年版中國(guó)藥典只對(duì)藥品的總雜含量有所要求，但是有毒性的單雜很小的劑量就會(huì)對(duì)人體造成傷害。

程剛接觸過(guò)很多諾獎(jiǎng)獲得者，對(duì)世界的前沿狀況和醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展有所了解。他認(rèn)識(shí)到，未來(lái)我國(guó)藥品質(zhì)量一定會(huì)有所提高。“藥品提高有兩個(gè)點(diǎn)，一個(gè)是開(kāi)發(fā)新藥，一個(gè)是仿制藥要和原研藥療效一致，副作用更小?！弊龊梅轮扑帲紫纫兴幤冯s質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的參照。程剛決定創(chuàng)業(yè)研究藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還是空白。

研發(fā)藥品雜質(zhì)比研發(fā)新藥更難，因?yàn)樾滤幱泄潭ǖ慕Y(jié)構(gòu)模式，是有章可循的，而雜質(zhì)完全不知道是由哪個(gè)模式套出來(lái)的，需要自己探索。雜質(zhì)量很小，要驗(yàn)證毒性，需要一點(diǎn)點(diǎn)提取確認(rèn)，確認(rèn)了結(jié)構(gòu)之后還需要把雜質(zhì)合成出來(lái)。

雖然難度很大，做出的成果是否能夠得到認(rèn)可都尚未可知，但程剛還是帶領(lǐng)研發(fā)人員埋頭苦干，兩年時(shí)間里，他經(jīng)常睡在公司。2012年，康立生成功研發(fā)出100個(gè)藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，國(guó)家食藥總局、英國(guó)皇家實(shí)驗(yàn)室、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局紛紛前來(lái)考察。

因?yàn)榭盗⑸菄?guó)內(nèi)第一家做藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的企業(yè)，考察分外嚴(yán)苛，除了產(chǎn)品質(zhì)量、技術(shù)理論、技術(shù)實(shí)踐、平臺(tái)設(shè)備等，還對(duì)程剛個(gè)人的管理水平、公司的規(guī)章制度進(jìn)行了考察。

程剛記憶最深刻的是英國(guó)皇家實(shí)驗(yàn)室的考察，先后來(lái)了四次?！八麄兪紫葘?duì)我進(jìn)行了考察，在黑板上畫(huà)一個(gè)分子式，讓我在十分鐘內(nèi)給出最佳的合成路線?！背虅傉f(shuō)。打動(dòng)英國(guó)皇家實(shí)驗(yàn)室的，還有公司的管理制度?！拔覀円?guī)章制度細(xì)到每個(gè)點(diǎn)都能監(jiān)控到位。比如我們的項(xiàng)目進(jìn)度表，能夠細(xì)化到哪天的上午還是下午完成，這一周期里每一天的計(jì)劃工作量、落地工作量，都特別清楚?！庇?guó)皇家實(shí)驗(yàn)室還安排了10個(gè)結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜的藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品給程剛，“我估計(jì)他們那的人都合成不出來(lái)”，程剛打趣說(shuō)。程剛最終做成了8個(gè)，徹底打動(dòng)了英國(guó)皇家實(shí)驗(yàn)室，并與康立生簽訂了長(zhǎng)達(dá)5年的藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品定制合同，2017年又簽訂了第二個(gè)5年合同，每年多達(dá)200多億。

項(xiàng)目做成了，名聲也打出去了。這之后，世界上很多醫(yī)藥大公司都開(kāi)始使用康立生的藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，并且吸引了世界上排名第一的制藥廠美國(guó)輝瑞制藥和瑞士羅氏制藥前來(lái)與康立生洽談合作。

如今，康立生已經(jīng)研發(fā)出了1000多種藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，有力地填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)中高端醫(yī)藥雜質(zhì)落后的現(xiàn)狀，不僅為康立生自己研發(fā)仿制藥做準(zhǔn)備，也為國(guó)內(nèi)其他研究單位、藥廠降低了成本。

在研發(fā)藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的同時(shí)，康立生也在研發(fā)仿制藥。仿制藥研發(fā)成功了，不僅患者可以花更少的錢買更好的藥，還可以吃上沒(méi)有進(jìn)口到中國(guó)的好藥。國(guó)家也會(huì)受益，因?yàn)檫@會(huì)降低包括進(jìn)口藥在內(nèi)整個(gè)藥品的價(jià)格。

康立生現(xiàn)在每年研究仿制藥達(dá)三四十種，研發(fā)成功的近二十種，很多藥通過(guò)了國(guó)家藥品一致性評(píng)價(jià)（即仿制藥必須和原研藥“管理一致性、中間過(guò)程一致性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致性等全過(guò)程一致”）。康立生研發(fā)的仿制藥現(xiàn)在已出口國(guó)外，比如與某藥廠合作的仿制藥，一年出口歐美國(guó)家的銷量達(dá)到上百億。

除了巨大的市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)收益，康立生率先實(shí)現(xiàn)了以藥品雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品為基準(zhǔn)研發(fā)仿制藥的研發(fā)模式，提高了國(guó)家藥品研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)?！靶略鲅a(bǔ)的藥典里，跟藥品雜質(zhì)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)有很多還是源自于我們?！背虅傋院赖卣f(shuō)。

中醫(yī)藥帶上“身份證”

北京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)專業(yè)出身的程剛，對(duì)中醫(yī)藥有種割舍不斷的情結(jié)。程剛堅(jiān)信中醫(yī)未來(lái)會(huì)特別強(qiáng)，他也希望中醫(yī)藥能夠變強(qiáng)，走出國(guó)門，獲得世界的認(rèn)可。

程剛對(duì)于中醫(yī)藥現(xiàn)在在世界上不被認(rèn)可的原因有著深刻的理解?！耙?yàn)橹嗅t(yī)藥沒(méi)辦法拿出具體的數(shù)據(jù)，也沒(méi)有建立標(biāo)準(zhǔn)，全是宏觀性的概念。”西醫(yī)講究的是精準(zhǔn)化，所有的結(jié)論都必須有數(shù)據(jù)。

中醫(yī)藥要想獲得世界的認(rèn)可，必須量化、標(biāo)準(zhǔn)化，而標(biāo)準(zhǔn)化就必須要建立醫(yī)療大數(shù)據(jù)。

這首先是要建立中藥單體數(shù)據(jù)庫(kù)。

2015年，屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，中藥單體的研究越來(lái)越受到國(guó)際社會(huì)的關(guān)注。這也成了中藥研究的新思路。

程剛應(yīng)用這種思路，提取了某味中藥中的一個(gè)單體，改變結(jié)構(gòu)后，做成了治療糖尿病腎病的新藥，對(duì)于修復(fù)腎臟有非常好的療效。通過(guò)這件事，程剛認(rèn)識(shí)到建立中藥單體數(shù)據(jù)庫(kù)的重要性，并且現(xiàn)已著手建立。“單體數(shù)據(jù)庫(kù)一旦建成，空間非常大?！背虅傉f(shuō)。

中藥材的標(biāo)準(zhǔn)化也很重要。程剛接觸了很多中醫(yī)大夫，大夫很困惑，診斷、治療、方子都是對(duì)癥下藥，但病人吃了中藥卻沒(méi)效。程剛說(shuō)這其實(shí)是中藥材的質(zhì)量問(wèn)題。為了解決這個(gè)問(wèn)題，程剛提出了基因測(cè)序的方法，為每個(gè)藥材建立數(shù)據(jù)庫(kù)，給每個(gè)道地藥材（指質(zhì)優(yōu)效佳的藥材）發(fā)一個(gè)“身份證”，里面包含了所有信息：中藥材的產(chǎn)地、中間是否使用農(nóng)藥、重金屬含量等，都一目了然?！叭绻@些都規(guī)范了，中藥在世界上的銷量就會(huì)特別大，也容易得到認(rèn)可?！背虅傉f(shuō)。

中醫(yī)會(huì)根據(jù)每個(gè)人具體的病癥開(kāi)具不同的方子，其實(shí)早已實(shí)現(xiàn)了西醫(yī)西藥講究的精準(zhǔn)治療。所以建立中醫(yī)病例數(shù)據(jù)庫(kù)也非常重要，中醫(yī)看完病后，要留下臨床數(shù)據(jù)，集合成大數(shù)據(jù)后，以后看中醫(yī)療效就會(huì)很清楚。

“中醫(yī)藥只有按照現(xiàn)在的科學(xué)思路發(fā)展，才能被認(rèn)可?！背虅倧?qiáng)調(diào)說(shuō)。