謝光勇，羅德榮，張 莉，陳 雄，曾 藝，黃業(yè)迎

(中南民族大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院 催化材料科學(xué)國(guó)家民委-教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430074)

鹵代芳香烴作為一種重要的化學(xué)原料及醫(yī)藥中間體被廣泛應(yīng)用[1-3]. 鹵素原子可有效改變化合物的物化性質(zhì)和生理活性，鹵代芳烴的鹵素官能團(tuán)能有效地轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)，如還原、親核取代、親核加成等；以碘代芳香烴為代表的鹵代芳香烴經(jīng)反應(yīng)形成含碘席夫堿，這類席夫堿可與過(guò)渡金屬形成穩(wěn)定的螯合物，在殺菌、抗病毒等生命科學(xué)領(lǐng)域有重要應(yīng)用；碘代芳香烴在催化條件下能與烯烴、炔烴等發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，在有機(jī)合成中占據(jù)重要地位. 這使鹵代芳香烴成為重要的化學(xué)中間體，也使芳香鹵化反應(yīng)成為重要的化學(xué)反應(yīng)[4].

芳香鹵化反應(yīng)的機(jī)理主要包括親電取代和親核取代，反應(yīng)條件的選擇由芳環(huán)的活性及反應(yīng)條件對(duì)原有官能團(tuán)的影響決定. 芳香碘化反應(yīng)作為芳香鹵化反應(yīng)的重要部分，其合成方法分為間接碘化和直接碘化兩大類. 間接碘化法如經(jīng)典的Sandmeyer反應(yīng)[5-7]和Finkelstein反應(yīng)[8,9]: Sandmeyer反應(yīng)需經(jīng)過(guò)硝化、還原、重氮化和置換等步驟，合成路線長(zhǎng)、過(guò)程繁瑣、副產(chǎn)物多，產(chǎn)率在70%以下；Finkelstein反應(yīng)需通過(guò)SN2機(jī)理在有機(jī)鹵化物與無(wú)機(jī)鹵化物之間進(jìn)行鹵原子交換反應(yīng)，常用于制備其他直接鹵化方法難以合成的碘代烴或氟代烴. 直接碘化是將單質(zhì)碘或含碘的化合物在一定條件下與芳香化合物反應(yīng)直接碘化，其特點(diǎn)是步驟少、條件溫和、選擇性好、產(chǎn)率高. 高文濤等[10,11]還改進(jìn)碘取代方法，利用含碘化合物為碘試劑有效地進(jìn)行芳烴的碘取代反應(yīng). 本文在前人基礎(chǔ)上探討了三種合成3-叔丁基-5-碘水楊醛的方法，發(fā)現(xiàn)了一種無(wú)需對(duì)原有官能團(tuán)保護(hù)、操作簡(jiǎn)單、原料價(jià)格低廉、條件溫和、選擇性好、產(chǎn)率高的碘代芳烴的高效合成方法.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

高效薄層層析硅膠板(青島海洋化工廠)，核磁共振波譜儀(AM-400型,德國(guó)Bruker)，熔點(diǎn)測(cè)定儀(X-5型，北京泰克儀器)，元素分析儀(Vario EL 111型, 德國(guó)Elementar)，液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(G6520 Q-TOF型，美國(guó)Agilent).

1.2 3-叔丁基水楊醛碘化反應(yīng)

1.2.1 一氯化碘的乙酸溶液為碘試劑

棕色瓶中加入100 mL冰醋酸，依次加入氯酸鈉(0.60 g, 5.6 mmol)、碘(5.07 g, 20.0 mmol)、濃鹽酸(13 mL)，振蕩溶解、搖勻，即得一氯化碘的乙酸溶液. 圓底燒瓶中加入3-叔丁基水楊醛(5.34 g , 30.0 mmol)和新制備的一氯化碘乙酸溶液，升溫75 ℃避光回流12 h，冷卻，加入NaHSO3溶液脫色，用NaHCO3溶調(diào)節(jié)至中性. 乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥、濃縮，殘留物柱層析(純石油醚)，真空干燥得淺黃色固體4.11 g，產(chǎn)率45.7%, m.p. 54.7～55.4 ℃(文獻(xiàn)[13]值：55 ℃)(見(jiàn)圖1).1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ11.76 (s, 1H, ArOH), 9.81 (s, 1H, CHO), 7.76～7.68 (m, 2H, ArH), 1.41[s, 9H, C(CH3)3]; GC-MS (m/z) = 304.03(M+). Anal. calcd for C11H13IO2: C 43.44, H 43.10; found: C 43.06, H 41.40.

圖1 一氯化碘的乙酸溶液為碘試劑的碘化反應(yīng)Fig.1 Iodination using acetic acid solution of iodine chloride as iodine reagent

1.2.2 芐基三甲基二氯碘酸銨為碘試劑

圖2 芐基三甲基二氯碘酸銨為碘試劑的碘化反應(yīng)Fig.2 Iodination using benzyltrimethyl dichloroiodate as iodine reagent

1.2.3 KI為碘試劑

攪拌條件下，40 mL溶劑[V(H2O)∶V(C2H6O)=3∶1]中緩慢滴加2.5 g濃H2SO4，再加入KI(4.2 g，0.025 mol)、3-叔丁基水楊醛(4.45 g，0.025 mol)，在冰水浴條件下緩慢滴加30% H2O2溶液(5.2 mL，0.05 mol)；滴加完畢，升溫至70 ℃反應(yīng)6 h，TLC跟蹤反應(yīng)，原料點(diǎn)消失. 冷卻至室溫，加入0.1mol/L亞硫酸氫鈉溶液脫色，直至顏色不再變化. 二氯甲烷萃取(20 mL×3)，有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相以無(wú)水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，硅膠柱層析(純石油醚)，真空干燥得淺黃色固體6.72 g，產(chǎn)率88.1%(見(jiàn)圖3).

圖3 KI為碘試劑的碘化反應(yīng)Fig.3 Iodination using potassium iodide as iodine reagent

1.3 2,6-二氟苯胺碘化反應(yīng)

按照上述1.2.3中KI為碘試劑的方法，對(duì)2,6-二氟苯胺進(jìn)行碘化反應(yīng)，得到碘代產(chǎn)物2,6-二氟-4-碘苯胺，產(chǎn)率87.3%，m.p. 77.8～79.1 ℃(文獻(xiàn)[14]值：77～79 ℃).1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.16 (dd, 2H, ArH), 3.78 (s, 2H, NH2). Anal. calcd for C6H4F2IN: C 28.26, H 15.80; found: C 27.88, H 16.20.

1.4 2,6-二異丙基苯胺碘化反應(yīng)

按照上述1.2.3中KI為碘試劑的方法，對(duì)2,6-二異丙基苯胺進(jìn)行碘化反應(yīng)，得到碘代產(chǎn)物4-碘-2,6-二異丙基苯胺，產(chǎn)率85.6%;1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.30 (s, 2H, ArH), 3.76 (s, 2H, NH2), 2.86 (d, 2H, CH), 1.26 (d, 12H, CH3). Anal. calcd for C12H18IN: C 47.54, H 59.50; found: C 47.91, H 61.10.

2 結(jié)果與討論

2.1 三種碘化方法比較

以3-叔丁基水楊醛為原料，分別通過(guò)三種碘化方法成功合成了3-叔丁基-5-碘水楊醛.以碘代產(chǎn)物的產(chǎn)率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，探討了三種方法的優(yōu)缺點(diǎn)，結(jié)果見(jiàn)圖4. 由圖4可見(jiàn)：第一種方法以NaClO3、I2和濃鹽酸在乙酸中先反應(yīng)制得ICl的乙酸溶液，再將該溶液作為反應(yīng)溶劑和碘試劑合成3-叔丁基-5-碘水楊醛，產(chǎn)率僅45.7%；雖然原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和，但產(chǎn)率低、產(chǎn)品分離困難，在制備ICl的乙酸溶液過(guò)程中，低溫時(shí)因氯酸鈉和碘溶解性差導(dǎo)致反應(yīng)緩慢，高溫時(shí)生成的ICl不穩(wěn)定易揮發(fā)甚至分解；且該方法所用的溶劑乙酸消耗量大、腐蝕性強(qiáng)、蒸汽對(duì)眼和鼻有強(qiáng)刺激性，不符合化學(xué)的綠色環(huán)保理念.

相比較而言，以KI為碘試劑、H2O2為氧化劑、水-乙醇溶液做溶劑合成3-叔丁基-5-碘水楊醛的第三種方法效果最佳，不僅產(chǎn)率高達(dá)88.1%，而且該方法操作簡(jiǎn)單、條件溫和、反應(yīng)徹底、選擇性高；除少量碳化外無(wú)其他副產(chǎn)物，易于純化；原料廉價(jià)易得，H2O2氧化后的產(chǎn)物是水，對(duì)環(huán)境友好，符合綠色化學(xué)要求.

1)一氯化碘的乙酸溶液為碘試劑；2)芐基三甲基二氯碘酸銨為碘試劑；3)KI為碘試劑圖4 三種合成3-叔丁基-5-碘水楊醛方法比較 Fig.4 Three methods for synthesis of 3-tert-butyl-5-iodinesalicylaldehyde

2.2 反應(yīng)條件對(duì)碘化反應(yīng)的影響

以上述第三種方法為3-叔丁基水楊醛碘化反應(yīng)制備3-叔丁基-5-碘水楊醛的方法，探討反應(yīng)條件對(duì)碘化反應(yīng)的影響.

2.2.1 酸度對(duì)產(chǎn)率的影響

在硫酸條件下，H2O2將KI氧化為具有高活性的碘正離子，再進(jìn)攻3-叔丁基水楊醛苯環(huán)上的5號(hào)位發(fā)生親電取代反應(yīng)得到3-叔丁基-5-碘水楊醛. 溶液的酸度控制非常重要[15]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)酸度偏低，H2O2不能充分氧化KI, 造成產(chǎn)率低；當(dāng)酸度適當(dāng)增加，產(chǎn)率提高；當(dāng)酸度太高時(shí)，反應(yīng)雖徹底，但原料和產(chǎn)物碳化嚴(yán)重，產(chǎn)率降低.以濃硫酸的質(zhì)量濃度為62.5 mg·mL-1進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率最佳，高達(dá)88.1%.

2.2.2 氧化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響

固定原料和KI用量為0.025 mol，濃硫酸2.5 g，溶劑40 mL[V(H2O)∶V(C2H6O)=3∶1]，反應(yīng)溫度70 ℃，時(shí)間6 h，KI與H2O2摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響如圖5所示.

圖5 KI與H2O2摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.5 Effect of mole ratio of potassium iodide and hydrogen peroxide on the yields

由圖5可見(jiàn)，KI和H2O2的摩爾比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率有重大影響.當(dāng)n(KI)∶n(H2O2)=1∶2時(shí)，3-叔丁基-5-碘水楊醛產(chǎn)率最高，達(dá)到88.1%；KI和H2O2的摩爾比小于或大于1∶2都會(huì)降低產(chǎn)率.由于直接加入KI發(fā)生碘取代反應(yīng)，加入的H2O2不斷氧化KI轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚缘挠H電碘正離子，碘正離子進(jìn)攻苯環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)得到碘代產(chǎn)物，所以氧化劑H2O2的用量直接影響3-叔丁基-5-碘水楊醛的產(chǎn)率.H2O2的用量太少使碘負(fù)離子不能充分氧化，減小了反應(yīng)活性，造成產(chǎn)率下降；相反，H2O2用量過(guò)多除氧化碘負(fù)離子為一價(jià)碘正離子外，還可能氧化為其他價(jià)態(tài)，同樣降低反應(yīng)產(chǎn)率.綜上所述，KI與H2O2最佳摩爾比為1∶2.

2.2.3 溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

固定3-叔丁基水楊醛用量0.025 mol ，n(反應(yīng)物)∶n(KI)∶n(H2O2)=1∶1∶2，其他條件同上，反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響如圖6所示.由圖6可見(jiàn)：隨著溫度的升高，產(chǎn)率逐漸增大.當(dāng)反應(yīng)溫度為70 ℃時(shí)，碘代水楊醛產(chǎn)率達(dá)到最大值88.1%；溫度繼續(xù)升高，反應(yīng)產(chǎn)率開始降低；當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到90 ℃時(shí)，碳化現(xiàn)象嚴(yán)重，副產(chǎn)物開始增多.反應(yīng)溫度的升高同時(shí)加劇了H2O2的分解，降低反應(yīng)體系中氧化劑的濃度，導(dǎo)致產(chǎn)率下降. 最佳反應(yīng)溫度為70 ℃.

圖6 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.6 Effect of reaction temperature on the yields

2.2.4 時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響

固定反應(yīng)溫度70℃，其他條件同上，反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響如圖7所示. 從圖7可見(jiàn)：隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，有利于親電取代反應(yīng)充分進(jìn)行，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為6 h時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大值88.1%；反應(yīng)時(shí)間低于或高于6 h，碘代產(chǎn)物的產(chǎn)率均降低. 可能原因是時(shí)間太短使取代反應(yīng)不夠充分，反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)造成碳化現(xiàn)象嚴(yán)重，產(chǎn)生較多副反應(yīng)，都會(huì)造成產(chǎn)率下降. 反應(yīng)最佳時(shí)間為6 h.

圖7 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.7 Effect of reaction time on the yields

2.2.5 溶劑配比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響

確定濃硫酸用量2.5 g，3-叔丁基水楊醛用量0.025 mol，KI用量 0.025 mol，氧化劑H2O20.05 mol，反應(yīng)溫度70 ℃，反應(yīng)時(shí)間6 h，總的反應(yīng)溶劑40 mL，考察溶劑水/乙醇不同體積比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖8. 由圖8可見(jiàn)：溶劑中水與乙醇配比不同，3-叔丁基-5碘-水楊醛的產(chǎn)率也發(fā)生變化. 當(dāng)V(水)∶V(乙醇)=3∶1時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率最佳為88.1%；當(dāng)兩者體積比超過(guò)3∶1，產(chǎn)率開始降低，因?yàn)橐掖急壤陆担档土擞袡C(jī)物的溶解效果，不利于反應(yīng)進(jìn)行.相反，隨著溶劑中水比例的不斷降低，反應(yīng)產(chǎn)率也隨之下降，由于KI和濃硫酸在水中的溶解效果更好所致.

圖8 溶劑配比對(duì)產(chǎn)率的影響Fig.8 Effect of solvent ratio on the yields

2.3 其它芳烴的碘代反應(yīng)

為研究該碘化方法是否適用于其它芳烴，以上述制備3-叔丁基-5碘水楊醛的最佳條件對(duì)2,6-二氟苯胺和2,6-二異丙基苯胺的碘化反應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果如表1所示.由表1可見(jiàn)，將底物換成不同的芳香族化合物依然表現(xiàn)出較高的反應(yīng)活性，摩爾收率均高達(dá)85%以上. 說(shuō)明我們所確立的碘化方法對(duì)芳烴具有一定普適性，后期可用該法對(duì)其他芳烴的碘化反應(yīng)進(jìn)行研究.

表1 不同芳烴的碘化反應(yīng)Tab.1 Iodine-substituted reaction of different aromatics

3 結(jié)語(yǔ)

以KI為碘試劑，采用直接碘化法高收率地合成了3種碘代芳烴，最佳條件為: 濃硫酸的質(zhì)量濃度為62.5 mg·mL-1, 反應(yīng)物和碘試劑及氧化劑用量摩爾比為1∶1∶2, 溶劑配比水/乙醇體積為3∶1，反應(yīng)溫度70 ℃，反應(yīng)時(shí)間6 h；在此條件下3-叔丁基水楊醛、2,6-二氟苯胺和2,6-二異丙基苯胺碘化反應(yīng)制備相應(yīng)碘代芳烴的產(chǎn)率分別為88.1%, 87.3%和85.6%. 可見(jiàn)該碘化反應(yīng)的方法步驟少、條件溫和、選擇性好、產(chǎn)率高、原料廉價(jià)易得.

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 孫廣龍. 抗細(xì)胞凋亡活性化合物的構(gòu)效關(guān)系研究、FAPα激活式BF211前藥研究及鈀催化插羰反應(yīng)方法學(xué)研究[D]. 上海: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，2017.

[2] Sharber S A, Baral R N, Frausto F, et al. Substituent effects that control conjugated oligomer conformation through non-covalent interactions[J]. J Am Chem Soc, 2017, 139(14):5164-5174.

[3] 徐廣慶，趙 慶，湯文軍. 發(fā)展高效的不對(duì)稱Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)及其合成應(yīng)用[J]. 有機(jī)化學(xué), 2014(10):1919-1940.

[4] 楊漢民，沈千艷，劉長(zhǎng)玉，等. 9,10-菲醌選擇性溴化反應(yīng)研究[J]. 中南民族大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2016, 35(2):15-18.

[5] 李愛(ài)軍, 徐朝潔, 張志偉. 2,3-二氯吡啶的合成新工藝[J]. 河北科技大學(xué)學(xué)報(bào), 2016, 37(4):365-368.

[6] Dai J J, Fang C, Xiao B, et al. Copper-promoted Sandmeyer trifluoromethylation reaction.[J]. J Am Chem Soc, 2013, 135(23):8436-8439.

[7] Hubbard A, Okazaki T, Laali K K. Halo- and azido-

dediazoniation of arenediazonium tetrafluoroborates with trimethylsilyl halides and trimethylsilyl azide and sandmeyer-type bromodediazoniation with Cu(I)Br in [BMIM][PF6] ionic liquid[J]. J Org Chem, 2008, 73(1):316-319.

[8] Klapars A, Buchwald S L. Copper-catalyzed halogen exchange in aryl halides:an aromatic finkelstein reaction[J]. J Am Chem Soc, 2002, 124(50): 14844-14845.

[9] Li L, Liu W, Zeng H, et al. Photo-induced metal-catalyst-free aromatic finkelstein reaction[J]. J Am Chem Soc, 2015, 137(26): 8328-8331.

[10] 高文濤，孫連杰. 碘代水楊醛合成方法的改進(jìn)[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用, 2013, 25(2):257-260.

[11] 董玉環(huán)，孫 濤，周長(zhǎng)山. 5-磺酸基-3-碘水楊酸的合成研究[J]. 唐山師范學(xué)院學(xué)報(bào), 2013, 35(5):10-12.

[12] Canali L, Cowan E, Deleuze H, et al. Polystyrene and polymethacrylate resin-supported Jacobsen′s alkene epoxidation catalyst[J]. J Chem Soc Perkin 1, 2000(13):2055-2066.

[13] Sakthivel S, Punniyamurthy T. Chiral linear polymers bonded alternatively with salen and 1,4-dialkoxybenzene: synthesis and application for Ti-catalyzed asymmetric TMSCN addition to aldehydes[J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 21( 23): 2834-2840.

[14] Bléger D, Schwarz J, Brouwer A M, et al. o-Fluoroazo- benzenes as readily synthesized photoswitches offering nearly quantitative two-way isomerization with visible light[J]. J Am Chem Soc, 2012, 134(51):20597-20600.

[15] 畢維笳. 合成5,7-二氯吲哚類化合物的新方法[D]. 天津：天津大學(xué), 2007.