劉運(yùn)雙，張 彬，張亞梅，羅立梅，吳泳樺(綿陽市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川綿陽 621000)

慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)已經(jīng)成為全球公共健康問題，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)(Global Burden of Disease)2010年的報(bào)告，1990年CKD位列全球死亡原因第27位，2010年已經(jīng)升至第18位[1]。全世界范圍內(nèi)，CKD的發(fā)病率為8～16%[2]，在中國，2012年CKD的發(fā)病率為10.8%，也就是約1.2億人患有CKD[3]。 腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)是評(píng)估腎功能和篩查CKD的最好指標(biāo)。準(zhǔn)確的測(cè)定GFR對(duì)于CKD的診斷、分期以及調(diào)整治療都是非常重要的?；谘寮◆?creatinine，Cr)和/或胱抑素C(cystatin C，CysC)估算GFR(estimate glomerular filtration rate，eGFR)的公式廣泛應(yīng)用于臨床。2012年慢性腎病流行病協(xié)作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)發(fā)表了應(yīng)用于臨床的兩個(gè)新公式，一個(gè)是基于CysC的CKD-EPIcys，另一個(gè)是基于Cr和CysC的CKD-EPI cr-cys[4]。目前，這兩個(gè)公式已經(jīng)被改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)頒布的慢性腎臟病評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南推薦用于計(jì)算eGFR[5]。

本研究以本地區(qū)健康人群和CKD患者為對(duì)象，將本實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的基于CysC的公式[6]與2012 CKD-EPI cr-cys和2012 CKD-EPI cys公式進(jìn)行了比較，評(píng)價(jià)了本實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的公式的性能。

1材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 健康人群：從2017年1～12月來我院進(jìn)行健康體檢的人群中選取2 495例，均為漢族，其中男性1 310例，年齡為21～91歲，平均年齡為45.8±12.1歲；女性1 185例，年齡為21～84歲，平均年齡為40.3±12.6歲。以10歲為間隔進(jìn)行年齡分組，1組：21～30歲(521例)，2組：31～40歲(484例)，3組：41～50歲(836例)，4組：51～60歲(441例)，5組：61～70歲(141例)，6組：71歲～(72例)。排除肝腎疾病、糖尿病和高血壓等。

1.1.2 CKD患者：2017年1～12月來我院就診的CKD患者805例，其中男性425例，年齡14～92歲，平均年齡57.4±17.1歲，女性380例，年齡15～87歲，平均年齡50.4±15.4歲。依據(jù)KDIGO 2012臨床應(yīng)用指南進(jìn)行診斷和分期[5]，1期(G1)：eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2；2期(G2)：60 ml/min/1.73 m2≤eGFR<90 ml/min/1.73 m2；3期(G3)：30 ml/min/1.73 m2≤eGFR<60 ml/min/1.73 m2；4期(G4)：15 ml/min/1.73 m2≤eGFR<30 ml/min/1.73 m2；5期(G5)：eGFR <15 ml/min/1.73 m2。

1.2 試劑和儀器

1.2.1 試劑：德國羅氏(ROCHE)公司Cr和Cys C測(cè)定試劑及校準(zhǔn)物。日本和光公司Cr測(cè)定試劑和校準(zhǔn)物。四川邁克生物科技有限公司Cys C測(cè)定試劑和校準(zhǔn)物。

1.2.2 儀器：ROCHE C8000生化分析儀和日立(HITACHI)LST008生化分析儀。

1.3 方法

1.3.1 測(cè)定方法：肌氨酸氧化法測(cè)定血清Cr，膠乳顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法測(cè)定血清Cys C。

1.3.2 溯源性：ROCHE 公司Cr測(cè)定方法已經(jīng)通過同位素稀釋質(zhì)譜法(IDMS)標(biāo)準(zhǔn)化。和光公司Cr校準(zhǔn)物溯源至美國國家標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)研究院(National Institute of Standards and Technology，NIST)的一級(jí)參考物(SMR 914)。兩個(gè)廠家的Cys C校準(zhǔn)物均溯源至ERM-DA471/IFCC。

1.3.3 測(cè)定系統(tǒng)的比對(duì)：按照美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)[7]和《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量和能力認(rèn)可準(zhǔn)則在臨床化學(xué)檢驗(yàn)領(lǐng)域的應(yīng)用說明》(CNAS-CL38)的要求[8]對(duì)兩個(gè)測(cè)定系統(tǒng)進(jìn)行了比對(duì)，結(jié)果具有較好的一致性[9]。

1.3.4 eGFR的計(jì)算：

1.3.4.1 CKD-EPI：基于Cys C和Cr的公式(CKD-EPIcr-cysc)及基于Cys C的公式(CKD-EPIcysc)[5]，它們計(jì)算的eGFR分別簡稱為eGFR1和eGFR2。

1.3.4.2 本實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的基于Cys C的公式[6]：eGFRcys(eGFR3)=78.64×Cys C-0.964。

2結(jié)果

2.1 健康人群數(shù)據(jù) 見表1。健康人群的Cys C，Cr，eGFR1，eGFR2和eGFR3在男性和女性之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。不同年齡組健康人Cr結(jié)果見表2。第3組與第5組和第6組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，第5組與第6組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余各年齡組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， 換言之，自21歲以后，隨著年齡的增加，Cr逐漸升高，在51～60歲時(shí)達(dá)峰值，60歲以后開始降低。隨著年齡的增加，Cys C逐漸升高，eGFR逐漸降低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 健康人群數(shù)據(jù)[M(P25，P75)]

表2 不同年齡組健康人群數(shù)據(jù)[M(P25，P75)]

注：* 第3組與第5組(z=-0.301，P=0.764)和第6組(z=-0.884，P=0.377)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第5組與第6組(z=-5.60，P=0.575)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②未標(biāo)注者：差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.2 CKD患者的數(shù)據(jù) CKD患者及其分期數(shù)據(jù)見表3和表4。

表3 CKD患者的數(shù)據(jù)[M(P25，P75)]

表4 CKD患者分期的數(shù)據(jù)[M(P25，P75)]

2.3 eGFR3的性能指標(biāo) 分別以eGFR1和eGFR2為參考，計(jì)算eGFR1和eGFR2與eGFR3的偏倚、IQR及P30。除外5期CKD患者，在健康人群、總體CKD患者和1～4期CKD患者中，eGFR3與eGFR1的偏倚均小于與eGFR2的偏倚。在所有研究對(duì)象中，IQR是較低的(2.0～13.3)。在健康人群和1～2期CKD患者中，P30均達(dá)到90% 以上，見表5。Bland-Altman分析結(jié)果顯示，在所有研究對(duì)象中，偏倚的一致限在-30～30范圍內(nèi)，一致限內(nèi)的比例均超過90%，見表6。在1～2期CKD患者中，eGFR1與eGFR3差異回歸曲線的斜率(0.076，95% CI：-0.004～0.155)和截距(1.60，95%CI：-6.58～9.79)均接近0，eGFR2與eGFR3差異回歸曲線的斜率較低，但是有較大的截距。在健康人群和CKD<60 ml/min/1.73 m2患者中，差異回歸曲線的斜率較低，但是截距較大，見表6。在CKD分期方面，eGFR3與eGFR1具有中等的一致性(κ=0.487)，見表7。

表5 eGFR3的性能指標(biāo)

表6 Bland-Altman分析的差異回歸曲線參數(shù)

表7 eGFR3對(duì)CKD分期的一致性結(jié)果

注：#正確分期的患者數(shù)(%)。

3討論GFR是評(píng)價(jià)腎臟濾過功能的最重要的指標(biāo)之一。目前公認(rèn)的評(píng)價(jià)GFR的金標(biāo)準(zhǔn)是測(cè)定腎臟菊粉清除率，由于其價(jià)格貴和操作繁瑣等原因，很難在臨床常規(guī)中使用。其它外源性濾過標(biāo)志物以核素為主，主要包括51Cr標(biāo)記的乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)、99mTc標(biāo)記的二乙烯三胺五乙酸(99mTc-DTPA)、碘海醇和碘酸鹽等，測(cè)定外源性標(biāo)志物清除率雖然可以直接測(cè)定GFR，由于其操作繁瑣、費(fèi)用貴和放射性暴露，并且受到年齡、性別和體表面積的影響，臨床也難常規(guī)開展。

目前，血清Cr是臨床使用最廣泛的內(nèi)源性標(biāo)記物，但是血清Cr受到年齡和性別的影響[10]。不同的測(cè)定方法導(dǎo)致結(jié)果的差異，酶法受到的影響因素少于堿性苦味酸法，基于酶法測(cè)定的Cr的eGFR具有更好的準(zhǔn)確性[11～14]。Cys C由有核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生的速率基本恒定，可自由通過腎小球基底膜，被近曲小管重吸收和完全代謝，腎小管不分泌，不重吸收入血液[15，16]。Cys C不受肌肉量和蛋白攝入的影響[17，18]，在預(yù)測(cè)腎功能方面，Cys C優(yōu)于Cr[19，20]。與基于Cr的eGFR公式相比，基于Cys C的eGFR公式與測(cè)定GFR具有較高的一致性[21，22]。本實(shí)驗(yàn)室建立的基于Cys C的eGFR在診斷腎功能損傷和CKD分期方面，具有較好的性能[6，23]。

Inker等[24]建立了eGFR1和eGFR2，并在各種人種和人群中進(jìn)行了準(zhǔn)確度和適用性研究。結(jié)果顯示，在肌肉量變化、慢性疾病、老年人和素食者等人群中較CKD-EPIcr能更準(zhǔn)確地計(jì)算eGFR。Levey等[25，26]的研究表明，eGFR1較CKD-EPIcr和eGFR2更準(zhǔn)確。eGFR1在我國CKD人群中的應(yīng)用已經(jīng)有報(bào)道[21，24，26～28]，結(jié)果表明，eGFR1在中國CKD人群中能夠準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)GFR[21，22，29，30]。因此，本研究分別以eGFR1和eGFR2為參考，對(duì)eGFR3的性能進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在健康人群中，eGFR3具有較低的偏倚和精密度。P30是評(píng)價(jià)eGFR公式準(zhǔn)確度的指標(biāo)[31]，P30>80%是公式準(zhǔn)確度的標(biāo)準(zhǔn)[32]。一致性分析結(jié)果顯示，偏倚的一致限在-30～30范圍內(nèi)，一致限內(nèi)的比例均超過95%。本研究結(jié)果表明，eGFR3能夠準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)健康人群的GFR。在評(píng)估G1期和G2期CKD患者的GFR時(shí)，eGFR3具有較好的性能，隨著GFR的降低，eGFR3的準(zhǔn)確度有所降低。一致性分析結(jié)果顯示，在評(píng)估G1期和G2期CKD患者的GFR時(shí)，eGFR3與eGFR1具有較好的一致性。在G3～G5期CKD患者中，eGFR3與eGFR1和eGFR2均存在正偏倚，即eGFR3高估GFR。值得注意的是，除外eGFR≥60 ml/min/1.73 m2人群，eGFR1和eGFR2與eGFR3在健康人群和其他CKD人群中，差異回歸曲線的截距較大，這可能是eGFR1和eGFR2將年齡和性別因素納入公式，而eGFR3未納入這兩個(gè)因素。另外，建立eGFR3以99mTc-DTPA作為金標(biāo)準(zhǔn)，使用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法測(cè)定Cys C[6]，eGFR1以125I-碘酸鹽作為金標(biāo)準(zhǔn)，使用散射比濁法測(cè)定CysC[5]。在對(duì)CKD分期方面，eGFR3與eGFR1具有中等的一致性，主要?dú)w因于在G4和G5期，eGFR3高估GFR，只有約50%的患者被分入這兩個(gè)期。

關(guān)于Cys C是否受性別和年齡等因素的影響是有爭議的。有研究認(rèn)為Cys C不受肌肉量和蛋白攝入的影響[17，18]，幾乎不受年齡和性別的影響[33，34]。而有研究表明，Cys C受年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙狀態(tài)、C-反應(yīng)蛋白水平、腎炎和高血壓等因素的影響[35～38]。Pottel等[39]發(fā)現(xiàn)，Cys C在老年人群中隨著年齡的增加而升高。本研究的結(jié)果顯示，健康人群血清Cys C存在性別差異，男性Cys C明顯高于女性。隨著年齡增加，血清Cys C逐漸升高。這與王麗娜等[40]的報(bào)道一致。因此，建立基于Cys C的eGFR公式時(shí)，是否要納入性別和年齡，需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)。

eGFR是計(jì)算結(jié)果，其準(zhǔn)確度的基礎(chǔ)是Cys C或Cr測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確度。測(cè)定方法也是影響Cys C測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確度的重要因素，目前，已經(jīng)對(duì)比濁法進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化[41]。KDIGO指南建議使用可溯源至國際標(biāo)準(zhǔn)參考材料的校準(zhǔn)物進(jìn)行校準(zhǔn)[5]，本實(shí)驗(yàn)室使用了可校準(zhǔn)溯源至ERM-DA471/IFCC的方法測(cè)定Cys C，保證了測(cè)定結(jié)果的可靠性。

由于不同人群間特性的差異，一個(gè)公式不可能適用于所有人群。在兒童[30]和老年人[17，42]等特殊人群中開發(fā)了特定的公式，這些特定的公式比通用公式具有更好的性能。因此，在建立和使用eGFR公式時(shí)，應(yīng)該考慮人群的特性。

本研究的局限性：首先，由于納入的樣本數(shù)量較大，無法使用外源性標(biāo)記物測(cè)定GFR；其次，它是一個(gè)單一中心的研究。

綜上所述，在評(píng)價(jià)健康人群、1期CKD和2期CKD患者的GFR時(shí)，eGFR3與eGFR1具有較好的一致性。在評(píng)價(jià)3～5期CKD患者的GFR時(shí)，與eGFR1比較，eGFR3會(huì)高估GFR。在1～3期CKD患者中，eGFR3與eGFR1具有較好的分期一致性，在4～5期CKD患者中，分期一致性較差。

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