郭 軼，廖 剛，盧小剛△

(1.重慶市中醫(yī)院普外科 400021；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016)

結(jié)直腸癌(CRC)是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率逐年增高，手術(shù)聯(lián)合放、化療是治療CRC的主要方法[1]。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，輔助化療已經(jīng)成為進(jìn)展期CRC術(shù)前和術(shù)后治療的重要手段之一[2]。當(dāng)前CRC的主要化療方案包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶方案(FOLFOX方案)，伊立替康、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶方案(FOLFIRI方案)，奧沙利鉑、卡培他濱方案(XELOX方案)，3種方案均存在不同程度的胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，如何更準(zhǔn)確、合理地為CRC患者選擇化療方案成為臨床醫(yī)生面臨的難題之一[3]。隨著腫瘤相關(guān)基因研究的深入，腫瘤基因與化療藥物的相關(guān)性研究也越來越廣泛，化療藥物敏感性相關(guān)基因檢測可能為患者化療藥物的選擇提供指導(dǎo)并評(píng)估其預(yù)后[4]。本研究檢測CRC患者相關(guān)標(biāo)靶基因的表達(dá)，并根據(jù)相應(yīng)檢查結(jié)果制定化療方案，隨訪觀察患者化療效果和不良反應(yīng)發(fā)生率，并與CRC常規(guī)化療患者進(jìn)行比較，分析二者之間的差異，以期找到標(biāo)靶基因與化療敏感性的相關(guān)性，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2014年10月至2016年2月重慶市中醫(yī)院和重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的85例術(shù)前新輔助化療或術(shù)前術(shù)后伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的CRC患者分為兩組，常規(guī)化療組41例，男25例，女16例，平均年齡(50.0±6.7)歲；基因檢測組44例，男27例，女17例，平均年齡(53.0±8.5)歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1基因檢測 基因檢測組收集患者血液及組織標(biāo)本送基因檢測公司進(jìn)行X線片修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)、胸苷酸合成酶基因(TYMS)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶基因1A1(UGT1A1)檢測。

1.2.2化療方案選擇 常規(guī)化療組按《美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南》[5]推薦選擇化療方案，基因檢測組按基因檢測結(jié)果選擇化療方案。

1.2.3化療療效及化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 依照WHO腫瘤化療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，以腫瘤完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)和進(jìn)展(PD)4個(gè)等級(jí)評(píng)價(jià)化療效果[6]。依照WHO腫瘤化療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)化療不良反應(yīng)[7]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1基因檢測組ERCC1、TYMS和UGT1A1基因檢測結(jié)果 本組44例患者中，ERCC1低表達(dá)19例(43.2%)，中表達(dá)10例(22.7%)，高表達(dá)15例(34.1%)；TYMS低表達(dá)11例(25.0%)，中表達(dá)11例(25.0%)，高表達(dá)22例(50.0%)；UGT1A1低風(fēng)險(xiǎn)26例(59.1%)，中風(fēng)險(xiǎn)15例(34.1%)，高風(fēng)險(xiǎn)3例(6.8%)。

2.2兩組化療方案選擇比較 常規(guī)化療組41例患者中，選擇FOLFOX方案18例(43.9%)，選擇XELOX方案17例(41.5%)，選擇FOLFIRI方案6例(14.6%)，選擇卡培他濱單藥化療0例(0.0%)；基因檢測組44例患者中，選擇FOLFOX方案12例(27.3%)，選擇XELOX方案11例(25.0%)，選擇FOLFIRI方案10例(22.7%)，選擇卡培他濱單藥化療11例(25.0%)。兩組化療方案選擇比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組化療有效率比較 常規(guī)化療組CR 2例(4.9%)，PR 16例(39.0%)，NC 21例(51.2%)，PD 2例(4.9%)；基因檢測組CR 3例(6.8%)，PR 19例(43.2%)，NC 20例(45.5%)，PD 2例(4.5%)。兩組化療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4兩組化療不良反應(yīng)分布情況 見表1。常規(guī)化療組血液系統(tǒng)、胃腸道、神經(jīng)毒性不良反應(yīng)患者分布與基因檢測組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；常規(guī)化療組肝腎功能和皮膚不良反應(yīng)患者分布與基因檢測組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組化療不良反應(yīng)患者分布情況(n)

組別n肝腎功能0級(jí)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)皮膚0級(jí)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)神經(jīng)毒性0級(jí)Ⅰ級(jí)Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)常規(guī)化療組4126150003560002511500基因檢測組443113000404000359000P>0.05>0.05<0.05

3 討 論

CRC是最常見的腫瘤之一，腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移是CRC患者死亡的主要因素，手術(shù)聯(lián)合放、化療是CRC的主要治療方法[2]。新輔助化療已經(jīng)成為進(jìn)展期CRC術(shù)前和術(shù)后的重要治療手段之一。但化療藥物有多種不良反應(yīng)，對(duì)患者機(jī)體有較大損害，為進(jìn)一步提高化療效果及減少化療不良反應(yīng)，選擇合理的、個(gè)體化的化療方案對(duì)患者越來越重要。隨著基因研究的深入，多種腫瘤相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)基因的作用機(jī)制也被逐漸闡明，腫瘤基因與化療藥物的相關(guān)性研究也越來越廣泛。因此，對(duì)CRC患者進(jìn)行化療藥物敏感性相關(guān)基因的檢測，可能為化療藥物的選擇提供指導(dǎo)并評(píng)估其預(yù)后。有研究報(bào)道，ERCC1基因及其基因多態(tài)性與鉑類化療藥物的敏感性密切相關(guān)[8]；MSI基因及其基因多態(tài)性與氟尿嘧啶類化療藥物的敏感性密切相關(guān)[9-10]；UGT1A1基因及其基因多態(tài)性與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類化療藥物的毒性密切相關(guān)[11]。當(dāng)前，CRC主要的化療方案中又以鉑類、氟尿嘧啶類及拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類藥物為主要基礎(chǔ)藥物。因此，本研究對(duì)CRC患者進(jìn)行ERCC1、TYMS和UGT1A1檢測并根據(jù)檢測結(jié)果制訂化療方案，觀察化療療效及化療不良反應(yīng)，并與常規(guī)化療組進(jìn)行比較，以評(píng)估相關(guān)基因檢測對(duì)化療藥物選擇的指導(dǎo)意義。

本研究結(jié)果顯示，基因檢測組ERCC1低表達(dá)19例(43.2%)，中表達(dá)10例(22.7%)，高表達(dá)15例(34.1%)。因ERCC1的表達(dá)與鉑類藥物敏感性呈負(fù)相關(guān)，提示34.1%的患者可能對(duì)鉑類藥物化療效果差?；驒z測組TYMS低表達(dá)11例(25.0%)，中表達(dá)11例(25.0%)，高表達(dá)22例(50.0%)。因TYMS的表達(dá)與氟類藥物敏感性呈負(fù)相關(guān)，結(jié)果顯示50.0%的患者可能對(duì)氟類藥物化療效果差。基因檢測組UGT1A1低風(fēng)險(xiǎn)26例(59.1%)，中風(fēng)險(xiǎn)15例(34.1%)，高風(fēng)險(xiǎn)3例(6.8%)。因UGT1A1風(fēng)險(xiǎn)與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類藥物發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)呈正相關(guān)，結(jié)果顯示可能有6.8%的患者存在拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑類藥物化療高風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)基因檢測結(jié)果，基因檢測組FOLFOX、XELOE、FOLFIRI及希羅達(dá)單藥4種化療方案的例數(shù)基本相當(dāng)，但選擇FOLFOX方案的患者仍最多；常規(guī)化療組以FOLFOX和XELOE方案為主選，例數(shù)明顯多于 FOLFIRI方案，沒有選擇希羅達(dá)單藥方案的患者，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與常規(guī)化療組比較，基因檢測組CR率和PR率稍有提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；基因檢測組NC率稍有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組腫瘤PD率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。基因檢測組患者血液系統(tǒng)、胃腸道、神經(jīng)毒性不良反應(yīng)患者分布與常規(guī)化療組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在肝腎功能和皮膚不良反應(yīng)患者分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

基因檢測組化療不良反應(yīng)評(píng)級(jí)低于常規(guī)化療組，可能與以下原因有關(guān)：(1)基因檢測組聯(lián)合用藥患者比例下降，可能藥物的累積作用降低[12]；(2)基因檢測組根據(jù)基因檢測結(jié)果選用化療方案，避免了選擇可能存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物[13]；(3)基因檢測組根據(jù)基因檢測結(jié)果選擇化療方案，做到了比較個(gè)體化用藥，降低了藥物敏感性的個(gè)體差異[14]。但本研究樣本量仍較少，隨訪時(shí)間較短，需進(jìn)一步研究以明確基因檢測的臨床應(yīng)用價(jià)值。

總之，基因檢測可有效個(gè)體化評(píng)估化療相關(guān)藥物的有效性及毒性，制訂更優(yōu)化的化療方案，減少聯(lián)合用藥。在保證化療療效的基礎(chǔ)上，可有效減少化療不良反應(yīng)，提高患者耐受性及依從性，進(jìn)而提高CRC患者的治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

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