郭旭飛，倪秉強(qiáng),陳日新，朱 州，林 誠(chéng)

(廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 545000)

當(dāng)前已有大量研究表明，新輔助放化療能夠有效提高晚期直腸癌的局部控制率[1-2]。但是，臨床上直腸癌患者對(duì)新輔助放化療的敏感性存在明顯個(gè)體差異。約50%的患者在放化療后會(huì)獲得腫瘤降期效果，15%～30%的患者在放化療后可達(dá)到病理完全緩解[3]。新輔助放化療后病理緩解與患者預(yù)后息息相關(guān)，因此，很多學(xué)者都致力于研究新輔助化療藥物和放化療方案，以期提高直腸癌新輔助放化療的病理緩解率[4]。在過去的20年中，有大量臨床觀察及隨機(jī)對(duì)照研究證明，阿司匹林具有預(yù)防結(jié)直腸癌的作用。2016年美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)更是推薦將阿司匹林用于結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防[5]。近年來，又有大量研究報(bào)道，阿司匹林可改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后[6-7]。本研究擬對(duì)阿司匹林作為直腸癌新輔助放化療輔助用藥的臨床效果進(jìn)行探討，以期開發(fā)一種新的、有效的直腸癌新輔助放化療輔助藥物，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，選取2009年1月至2012年5月本院收治的168例直腸癌患者作為研究對(duì)象。兩組患者的年齡、性別構(gòu)成、腫瘤T分期與N分期及腫瘤直徑等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組患者治療前一般資料比較見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為直腸癌，腫瘤距肛緣12 cm以下；(2)經(jīng)病理學(xué)檢查初次確診為直腸癌，T分期為Ⅱ～Ⅲ期；(3)自愿參加本研究，并簽署知情同意書；(4)年齡≥18歲。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并結(jié)腸腺癌；(2)伴隨性炎性腸病(IBD)；(3)家族性息肉病患者；(4)有新輔助放、化療禁忌證者；(5)需長(zhǎng)期服用阿司匹林預(yù)防或治療心腦血管疾病者；(6)有阿司匹林禁忌證者。

1.3研究方法 兩組患者在確診后均接受以下常規(guī)放、化療，于放、化療結(jié)束后4～12周接受手術(shù)治療。放療方案:采用直線加速器10MV-X線，對(duì)靶區(qū)包括腫瘤原發(fā)病灶、淋巴引流區(qū)等進(jìn)行3～5個(gè)視野照射，腫瘤靶體積總劑量44～48 Gy，常規(guī)分割劑量為2 Gy/F；臨床靶體積總劑量39.6～43.2 Gy，常規(guī)分割劑量為1.8 Gy/F。術(shù)前放療的同時(shí)，采用以下方案同步化療：(1)2個(gè)周期的卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑，卡培他濱全程每次825 mg/m2，2次/日；奧沙利鉑每次80～100 mg/m2，即第1天與第22天各1次?；騧Folfox6方案化療2次，第1天奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h、亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h、5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，之后5-氟尿嘧啶1 200 mg(m2·d)靜脈持續(xù)滴注2 d，每2周重復(fù)；(2)卡培他濱單藥口服同步化療，每次825 mg/m2。

放療結(jié)束后，再按mFolfox6方案接受1～3個(gè)周期的術(shù)前化療：即第1天奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h、亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h、5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，之后5-氟尿嘧啶1 200 mg/(m2·d)靜脈持續(xù)滴注2 d，每2周重復(fù)。或按XELOX方案接受1～2個(gè)周期術(shù)前化療：即第1天奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h，第1～14天，卡培他濱每次1 000 mg/m2，每天2次，每3周重復(fù)。研究組患者在新輔助放化療期間及術(shù)后長(zhǎng)期加服阿司匹林腸溶片100 mg/d。對(duì)照組不加服阿司匹林腸溶片。

1.4研究隨訪與資料收集 由指定醫(yī)生負(fù)責(zé)收集與整理患者的臨床資料和治療數(shù)據(jù)，醫(yī)生應(yīng)在以下時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，并記錄相關(guān)數(shù)據(jù)與資料。訪視1(V1)：確診期；訪視2(V2)：新輔助放化療前；訪視3(V3)：新輔助放化療結(jié)束期；訪視4(V4)：手術(shù)前；訪視5(V5)：手術(shù)后1個(gè)月；訪視6(V6)：手術(shù)后1年；訪視7(V7)：手術(shù)后3年；訪視8(V8)：手術(shù)后5年。其中V6～V8可采用電話隨訪。V1通過組織病理學(xué)、腸鏡、盆腔磁共振(MR)等檢查對(duì)患者進(jìn)行確診及腫瘤分級(jí)，并嚴(yán)格安排納入受試者。V3檢查患者的腫瘤降期情況及病理緩解情況，V6～V8需了解患者是否繼續(xù)服用阿司匹林，以及其生存情況與腫瘤局部復(fù)發(fā)情況。研究組患者在V2發(fā)放“患者服藥日記卡”，并囑患者詳細(xì)記錄阿司匹林服用劑量、服用時(shí)間。V3回收“患者服藥日記卡”，通過“患者服藥日記卡”的記錄計(jì)算患者服藥的依從性。依從性=實(shí)際服藥時(shí)間/理論服藥時(shí)間×100%。服藥依從性小于80%的患者予以剔除。

1.5療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.5.1主要指標(biāo) (1)新輔助放化療后腫瘤降期率：T分期或N分期任何降低即為腫瘤降期；(2)新輔助放化療后病理完全緩解率：腫瘤完全消退，腸鏡檢查僅見纖維組織，找不到腫瘤細(xì)胞即為病理完全緩解。(3)新輔助放化療后病理部分緩解率：腸鏡檢查可見大量纖維組織，僅少量或單個(gè)腫瘤細(xì)胞殘留即為病理部分緩解。

1.5.2次要指標(biāo) (1)3年生存率；(2)5年生存率；(3)局部復(fù)發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1新輔助放化療完成情況 研究組有2例患者因嚴(yán)重骨髓抑制反應(yīng)終止化療，有1例患者因發(fā)生肺栓塞終止化療，有1例患者因嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)終止放療，另有1例患者服用阿司匹林的依從性<80%，對(duì)上述5例患者予以剔除。對(duì)照組有3例患者因嚴(yán)重消化道反應(yīng)或骨髓抑制反應(yīng)終止化療，有1例患者因嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)終止放療，剔除這4例患者。兩組患者選用的放化療方案差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均于新輔助放化療結(jié)束后4～12周接受手術(shù)治療。

2.2兩組患者主要療效指標(biāo)比較 見表2。新輔助放化療結(jié)束后，研究組患者病理完全緩解率為21.52%，與對(duì)照組患者的16.25%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.721,P=0.375)；研究組患者病理部分緩解率為45.57%，與對(duì)照組患者的28.75%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.818,P=0.035)；研究組患者的腫瘤降期率為62.03%，明顯高于對(duì)照組的46.25%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.983,P=0.046)。

2.3兩組患者次要療效指標(biāo)比較 見表3。 對(duì)兩組患者隨訪至術(shù)后第5年，研究組有4例失訪(患者本人及其家屬均無(wú)法聯(lián)系)，有7例術(shù)后放棄服用阿司匹林，將這11例患者剔除。對(duì)照組有6例患者失訪(患者本人及其家屬均無(wú)法聯(lián)系)，予以剔除。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，研究組患者3年生存率為91.18% ，明顯高于對(duì)照組的77.03%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.227,P=0.021)；研究組患者5年生存率為85.29 %，明顯高于對(duì)照組的 66.22%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.994,P=0.009)；研究組患者局部復(fù)發(fā)率為2.92%，低于對(duì)照組的10.81%,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.352,P=0.058)。

表2 兩組患者主要療效指標(biāo)比較[n(%)]

表3 兩組患者次要療效指標(biāo)比較[n(%)]

3 討 論

直腸癌是由直腸組織細(xì)胞發(fā)生惡變而形成的，隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，直腸癌的發(fā)病率逐年增加，是目前我國(guó)發(fā)病率位居第4位的癌癥，僅次于肺癌、胃癌及肝癌[8]。手術(shù)治療配合放化療是直腸癌治療的主要手段，以往對(duì)于直腸癌分期為Ⅱ～Ⅲ期患者，通常是先進(jìn)行外科手術(shù)，再進(jìn)行術(shù)后放化療。近年來的研究表明，對(duì)于Ⅱ～Ⅲ期患者先給予新輔助放化療縮小腫瘤范圍、降低腫瘤分期，然后再進(jìn)行外科手術(shù)往往對(duì)患者的長(zhǎng)期存活率及生活質(zhì)量更有利。已有研究表明，直腸癌新輔助放化療能有效提高晚期直腸癌的局部控制率，但患者對(duì)新輔助放化療的敏感性存在明顯的個(gè)體差異[1-2]。約50%的患者在放化療后會(huì)獲得腫瘤降期效果，15%～30%的患者在放化療后可達(dá)到病理完全緩解[3]。據(jù)報(bào)道，新輔助放化療后病理緩解情況與患者預(yù)后有明顯相關(guān)性[4]。因此，開發(fā)新的輔助化療藥物和放化療方案，提高直腸癌新輔助放化療的病理緩解率是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

自從KUNE等[9]于1988年首次報(bào)道阿司匹林具有預(yù)防結(jié)直腸癌作用后，不斷有大量臨床觀察及隨機(jī)對(duì)照研究證明阿司匹林在結(jié)直腸癌中的防治效果，2016年USPSTF更是推薦將阿司匹林用于結(jié)直腸癌的一級(jí)預(yù)防。近年來，又有大量研究證明，阿司匹林可改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。如BASTIAANNET等[6]對(duì)4 481例結(jié)直腸癌患者的臨床觀察顯示，使用阿司匹林的患者具有更低的病死率[校正 RR 1.93 (95%CI： 1.70～2.20;P<0.001)]。LIAO等[7]研究顯示，PIK3CA突變型結(jié)腸癌患者常規(guī)使用阿司匹林治療后，患者癌癥相關(guān)病死率明顯降低[校正RR 1.93(95%CI：1.70～2.20;P<0.001)]，總生存率明顯增加[校正 RR 0.54 (95%CI：0.31～0.94;P=0.01)]。本研究基于上述報(bào)道，對(duì)阿司匹林作為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌患者新輔助放化療輔助用藥進(jìn)行了隨機(jī)、對(duì)照研究。結(jié)果顯示，新輔助放化療中輔助使用阿司匹林的研究組患者的腫瘤降期率(62.03%vs. 46.25%,χ2=3.983,P=0.046)和病理部分緩解率(45.57%vs. 28.75%,χ2=4.818,P=0.035)均明顯高于對(duì)照組；而且研究組術(shù)后堅(jiān)持長(zhǎng)期服用阿司匹林的患者其3年生存率(91.18%vs. 77.03%,χ2=5.227,P=0.021)和5年生存率(85.29%vs. 66.22%,χ2=6.994,P=0.009)均明顯高于對(duì)照組。該結(jié)果提示，阿司匹林可能有一定的抗直腸癌作用，有望成為直腸癌治療中新的、有效的新輔助放化療中輔助藥物，這與國(guó)外RESTIVO等[10]的研究結(jié)果一致。RESTIVO等[10]的研究納入了37例直腸癌患者在新輔助放化療中輔用阿司匹林，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這37例患者較未服用阿司匹林者有更高的腫瘤降期率及更低的5年病死率及總病死率，本研究結(jié)果與之相符。

阿司匹林是一種經(jīng)典的、歷史悠久的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物，最早主要用于解熱鎮(zhèn)痛，目前廣泛用于心腦血管疾病的防治。阿司匹林可通過絲氨酸殘基的乙酰化作用抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，包括COX-1與COX-2[11]。COX-2能夠催化前列腺素E2(PGE2)生成。有研究報(bào)道，PGE2在直腸癌的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演了重要角色，可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，刺激腫瘤細(xì)胞增殖與遷移，促進(jìn)腫瘤血管生成[12-13]。而COX-1則參與血小板的激活，激活的血小板可通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、白細(xì)胞介素-1β等細(xì)胞因子與炎癥因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及血管生長(zhǎng)，協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃脫免疫殺傷[14]。因此，阿司匹林表現(xiàn)出的直腸癌防治作用可能與其抑制了COX-1與COX-2活性，從而影響PGE2的生成與血小板的激活有關(guān)。

當(dāng)然，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程。阿司匹林在直腸癌防治中的作用可能有更多更為復(fù)雜的機(jī)制，需要更深入的藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究來探討。包括阿司匹林直腸癌新輔助放化療輔助用藥的作用機(jī)制，也有待更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究來予以支撐。

[1]LATKAUSKAS T,PASKAUSKAS S,DAMBRAUSKAS Z,et al.Preoperative chemoradiation vs radiation alone for stage Ⅱ and Ⅲ resectable rectal cancer:a meta-analysis[J].Colorectal Dis,2010,12(11):1075-1083.

[2]DE CALUWé L,VAN NIEUWENHOVE Y,CEELEN W P.Preoperative chemoradiation versus radiation alone for stage Ⅱ and Ⅲ resectable rectal cancer[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,2(2):CD006041.

[3]RESTIVO A,ZORCOLO L,COCCO I M,et al.Elevated CEA levels and low distance of the tumor from the anal verge are predictors of incomplete response to chemoradiation in patients with rectal cancer[J].Ann Surg Oncol,2013,20(3):864-871.

[4]ZORCOLO L,ROSMAN A S,RESTIVO A,et al.Complete pathologic response after combined modality treatment for rectal cancer and long-term survival:a meta-analysis[J].Ann Surg Oncol,2012,19(9):2822-2832.

[5]CHAN A T,LADABAUM U.Where do we stand with aspirin for the prevention of colorectal cancer? the USPSTF recommendations[J].Gastroenterology,2016,150(1):14-18.

[6]BASTIAANNET E,SAMPIERI K,DEKKERS O M,et al.Use of aspirin postdiagnosis improves survival for colon cancer patients[J].Br J Cancer,2012,106(9):1564-1570.

[7]LIAO X,LOCHHEAD P,NISHIHARA R,et al.Aspirin use,tumor PIK3CA mutation,and colorectal-cancer survival[J].N Engl J Med,2012,367(17):1596-1606.

[8]陳萬(wàn)青，鄭榮壽，張思維，等．2012年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]．中國(guó)腫瘤，2016，26(1)：1-8．

[9]KUNE G A,KUNE S,WATSON L F.Colorectal cancer risk,chronic illnesses,operations,and medications:case control results from the melbourne colorectal cancer study[J].Cancer Res,1988,48(15):4399-4404.

[10]RESTIVO A,COCCO I M,CASULA G,et al.Aspirin as a neoadjuvant agent during preoperative chemoradiation for rectal cancer[J].Br J Cancer,2015,113(8):1133-1139.

[11]孫福珍．關(guān)于阿司匹林藥理作用的探析[J]．中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11(19)：143．

[12]丁琦，孫國(guó)平．阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的研究進(jìn)展[J]．安徽醫(yī)藥，2016，20(10)：1827-1831．

[13]DIXON D A,BLANCO F F,BRUNO A,et al.Mechanistic aspects of COX-2 expression in colorectal neoplasia[J].Recent Results Cancer Res,2013,191(1):7-37.

[14]GAY L J,FELDING-HABERMANN B.Contribution of platelets to tumour metastasis[J].Nat Rev Cancer,2011,11(2):123-134.