周國強 ，李 哲，葉柱均，朱振武

(廣東省東莞市萬江醫(yī)院檢驗科 523000)

高血壓是我國最常見的慢性疾病，也是引起心腦血管事件的主要危險因素。2014年《中國心腦血管病報告》指出，目前我國高血壓患者約有2.7億，其中15%～20%為難治性高血壓(RH)[1]。隨著人們生活節(jié)奏的加快及生活習慣的改變，高血壓的發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢，高血壓引起體內(nèi)多種器官功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆的變化，嚴重影響人們的身心健康。國內(nèi)外大量研究表明，高血清同型半胱氨酸(Hcy)水平參與高血壓引起的多種心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[2]?！吨袊哐獕悍乐沃改?2010)》已將血清Hcy作為高血壓引起心腦血管疾病的獨立危險因素，指出高血壓患者的預(yù)后受血清Hcy水平的影響[3]。Hcy本質(zhì)為蛋氨酸的一種代謝產(chǎn)物，文獻[4-5]表明，其在參與動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色。關(guān)于Hcy與動脈硬化關(guān)系的研究對象多為健康人或老年人群，對于中青年高血壓群體的研究相對較少，在高血壓發(fā)病年輕化的趨勢下，研究中青年高血壓人群Hcy水平與動脈硬化的關(guān)系具有重要社會意義。根據(jù)現(xiàn)代病理生理學(xué)觀點，高血壓是一種以血管結(jié)構(gòu)改變引發(fā)的動脈硬化及血流阻力增加為特征的臨床綜合征，且動脈硬化的發(fā)生早于高血壓，二者相互促進，形成惡性循環(huán)，動脈硬化直接參與心腦血管事件的病理生理過程，是一項重要的心腦血管危險因素標志[6]。動脈脈搏傳導(dǎo)速度(PWV)是指單位時間內(nèi)脈搏沿動脈血管壁傳導(dǎo)的距離，可反映動脈結(jié)構(gòu)和功能的良好程度，是監(jiān)測動脈硬化度的特征性指標。該指標具有操作簡單、安全性高、準確率高的特點，逐漸成為臨床上篩查動脈硬化的常規(guī)檢測指標。另外，動脈血管壁的變化也可由內(nèi)皮功能指數(shù)及中心動脈增強指數(shù)來客觀反映。本研究旨在觀察不同血清Hcy水平的中青年RH患者中心動脈壓、頸-股動脈脈搏傳導(dǎo)速度(cfPWV)、中心動脈增強指數(shù)(AIx)及內(nèi)皮功能指數(shù)(RHI)水平，分析在中青年RH患者中Hcy與動脈硬化的關(guān)系，為臨床早期診斷和治療提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2013年5月至2016年11月收治的中青年難治性高血壓(RH)患者124例作為研究對象，其中男48例，女76例；年齡31～55歲，平均(43.7±2.9)歲；病程1～5年，平均(2.2±1.4)年。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 均符合《中國高血壓防治指南2010》中關(guān)于高血壓的診斷標準[3]：收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg；且符合《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》中關(guān)于RH的診斷標準[7]：在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用合理可耐受的足量3種或3種以上降壓藥物(含1種利尿藥物)治療1個月以上，血壓仍在140/90 mm Hg以上，或需要服用4種或4種以上降壓藥物才能控制的高血壓。

1.2.2排除標準 繼發(fā)性高血壓者；患有嚴重心、肝、腦、腎功能障礙者；存在服用影響血清Hcy水平藥物者；周圍血管病變者。

1.3方法

1.3.1一般資料收集 患者性別、年齡、病程、并發(fā)癥(冠心病、高脂血癥、腎功能不全、糖尿病)、吸煙史(>3支/天，>1年，或戒煙時間<3個月)、飲酒史(飲酒>25 g/d，>6個月，或戒酒<3個月)、降壓藥物使用情況及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等。

1.3.2檢測指標 取晨起6:00靜脈血5 mL，分離血清,采用日立7180全自動生化分析儀測定患者血清Hcy、空腹血糖(FBG)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。

1.3.3輔助性檢查 (1)血管功能監(jiān)測：首先患者在安靜環(huán)境下休息5 min，采用法國Complior自動脈搏測速儀測定患者cfPWV，計算AIx；RHI由內(nèi)皮功能檢測儀(以色列，型號：ENDO-PAT2000)測定；(2)血壓測量：根據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[3]中的血壓測量方法，囑患者休息5～10 min，采用標準水銀柱血壓計測量患者右上臂肱動脈血壓3次，每次間隔3 min，取平均值。

1.4分組方法 (1)按照《中國高血壓防治指南2010》[3]中新增的危險因素血清Hcy≥10 μmol/L為依據(jù)，根據(jù)測定的患者血清Hcy值，以血清Hcy≥10 μmol/L為臨界值，分為Hcy≥10 μmol/L組和Hcy<10 μmol/L組；(2)通過查閱文獻結(jié)果，cfPWV水平>13～15 m/s時，患者動脈硬化發(fā)生率明顯增加[8-9]。本研究以cfPWV≥14 m/s為臨界值，分為cfPWV≥14 m/s組和cfPWV<14 m/s組，比較不同分組間各項相關(guān)指標的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1以Hcy≥10 μmol/L為臨界值時兩組患者相關(guān)指標比較 兩組患者在性別、年齡、病程、并發(fā)癥、吸煙史、飲酒史、用藥史等資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1；但Hcy≥10 μmol/L組患者cfPWV、RHI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C水平明顯高于Hcy<10 μmol/L組，HDL-C水平明顯低于Hcy<10 μmol/L組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 Hcy≥10 μmol/L組與Hcy<10 μmol/L組一般資料比較

組別n吸煙史(n)有無飲酒史(n)有無藥物使用情況(n)ACEI類β-受體阻滯劑Ca2+通道阻滯劑利尿劑BMI(x±s,kg/m2)Hcy≥10 μmol/L組71155628436155545121.4±3.7Hcy<10 μmol/L組53134020335346395322.5±4.6t/χ20.2000.8640.7721.414P>0.05>0.05>0.05>0.05

表2 Hcy≥10 μmol/L組與Hcy<10 μmol/L組血壓、各項指標和血管功能比較

組別nLDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)cfPWV(m/s)RHIAIx@75(%)Hcy≥10 μmol/L組713.16±0.821.12±0.3414.79±3.282.21±0.5315.50±7.26Hcy<10 μmol/L組532.68±0.591.36±0.2711.46±5.331.62±0.1717.14±6.28t3.5394.1294.0737.7611.280P<0.05<0.05<0.05<0.05>0.05

注:AIx@75為心率調(diào)整為75次/分時的增強指數(shù)

2.2以cfPWV≥14 m/s為臨界值時兩組患者各項指標比較 兩組患者在性別、病程、并發(fā)癥、用藥史、吸煙、飲酒史等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3；cfPWV≥14 m/s組年齡、Hcy、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C水平明顯高于cfPWV<14 m/s組，HDL-C水平明顯低于cfPWV<14 m/s組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.3相關(guān)性分析

2.3.1血清Hcy水平與cfPWV、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性 見表5。血清Hcy與TC、TG、LDL-C、HDL-C水平不存在相關(guān)性(P>0.05)；但血清Hcy與cfPWV、SBP/DBP水平呈正相關(guān)(r=0.633、0.341，P<0.05)。

表3 cfPWV≥14 m/s組與cfPWV<14 m/s組一般資料比較

組別n吸煙史(n)有無飲酒史(n)有無藥物使用情況(n)ACEI類β-受體阻滯劑Ca2+通道阻滯劑利尿劑BMI(x±s,kg/m2)cfPWV≥1 4 m/s組48113714344843394822.7±2.9cfPWV<14 m/s組761759245266 58526622.3±3.8t/χ20.0050.0800.3170.636P>0.05>0.05 >0.05>0.05

表4 cfPWV≥14 m/s組與cfPWV<14 m/s組血壓、各項指標與血管功能比較

組別nLDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)cfPWV(m/s)RHIAIx@75(%)cfPWV≥14 m/s組4813.78±3.133.20±0.741.14±0.381.93±0.5416.64±7.17cfPWV<14 m/s組769.59±1.662.71±0.611.42±0.351.88±0.4716.19±5.35t/χ29.719 4.0084.1970.5440.399P<0.05<0.05<0.05 >0.05>0.05

注： AIx@75為心率調(diào)整為75次/分時的增強指數(shù)

表5 Hcy水平與cfPWV、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性

表6 cfPWV與年齡、Hcy、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性

2.3.2cfPWV與年齡、Hcy、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性 見表6。cfPWV與年齡、Hcy、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)(r=0.251、0.622、0.347、0.427、0.288、0.339，P<0.05)；與HDL-C呈負相關(guān)(r=-0.479，P<0.05)。

2.4cfPWV多因素Logistic回歸分析 見表7。對年齡、Hcy、SBP、LDL-C與cfPWV的相關(guān)性進行多因素Logistic回歸分析顯示，年齡≥50歲、Hcy≥10 μmol/L、SBP>130 mm Hg、LDL-C>3.12 mmol/L均是引起cfPWV升高的獨立危險因素(P<0.05)。

表7 cfPWV的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

大動脈硬化與高血壓二者呈相互促進的關(guān)系，大動脈硬化是高血壓的主要發(fā)病機制之一，而高血壓的發(fā)生和發(fā)展又可促進大動脈硬化的發(fā)展。同時，有文獻表明，在高血壓導(dǎo)致動脈硬化的過程中，血清Hcy起促進作用，且血清Hcy作為一種獨立的危險因素在動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色[10-11]。另外，有研究表明，血清Hcy水平與心腦血管事件發(fā)生的危險程度呈正相關(guān)，血清Hcy每升高5 μmol/L，心腦血管事件發(fā)生的風險增高32%；每降低3 μmol/L，心腦血管事件發(fā)生的風險降低16%[12]。早期發(fā)現(xiàn)和控制血清Hcy水平對于延緩動脈硬化及降低心腦血管事件風險有重要意義。

有分析認為,高同型半胱氨酸血癥引起動脈硬化的機制可分為以下幾點：(1)內(nèi)皮損傷機制,Hcy可以與內(nèi)皮細胞中的一氧化氮反應(yīng)生成S-亞硝基Hcy，使一氧化氮失去活性，降低內(nèi)皮細胞抗氧化的能力；同時，Hcy在自身反應(yīng)過程中可以產(chǎn)生過氧化自由基，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞血管內(nèi)皮細胞；另外，Hcy還可干擾內(nèi)皮細胞凋亡機制，加速內(nèi)皮細胞的凋亡；通過多種途徑促進血管平滑肌細胞DNA合成增加，激活靜止期細胞進入增殖期，使血管內(nèi)皮增厚，彈性降低。(2)炎性反應(yīng)機制，關(guān)于炎性反應(yīng)與動脈硬化的關(guān)系已得到國內(nèi)外專家的一致肯定，有文獻報道，血清Hcy水平升高可導(dǎo)致白細胞表面黏附分子CD11b、CD18表達明顯增加[13]。另一項研究表明，血清高Hcy水平可促使巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥蛋白因子表達增強，引發(fā)血管壁炎癥，進而導(dǎo)致動脈硬化[14]。(3)脂質(zhì)過氧化機制,有研究已經(jīng)證實，血清Hcy可以通過激活氧化應(yīng)激反應(yīng)引起體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物水平升高，所以可以認為Hcy能夠參與血管平滑肌細胞的脂質(zhì)過氧化，促使細胞損傷[15]。

本研究結(jié)果顯示：(1)以Hcy≥10 μmol/L為臨界值時，Hcy≥10 μmol/L組患者cfPWV、RHI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C水平明顯高于Hcy<10 μmol/L組，HDL-C水平明顯低于Hcy<10 μmol/L組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。證實在RH患者中高同型半胱氨酸血癥可以加重動脈硬化的程度，與國內(nèi)外其他學(xué)者報道一致[16-17]。另外,雖然Hcy≥10 μmol/L組RHI明顯高于Hcy<10 μmol/L組，但仍處于正常范圍內(nèi)，說明患者仍具有較好的內(nèi)皮細胞功能。(2)以cfPWV≥14 m/s為臨界值時，cfPWV≥14 m/s組年齡、Hcy、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C水平明顯高于cfPWV<14 m/s組，HDL-C水平明顯低于cfPWV<14 m/s組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明引起動脈硬化的因素眾多，年齡、高血壓、血脂異常等均可導(dǎo)致動脈硬化度增加。(3)進一步相關(guān)分析提示，血清Hcy與TC、TG、LDL-C、HDL-C水平不存在相關(guān)性(P>0.05),但與cfPWV、SBP/DBP水平呈正相關(guān)(r=0.633、0.341，P<0.05)。分析cfPWV與年齡、Hcy、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C的相關(guān)性得出，cfPWV與年齡、Hcy、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)(r=0.251、0.622、0.347、0.427、0.288、0.339，P<0.05)，與HDL-C呈負相關(guān)(r=-0.479，P<0.05)。已有研究證實，年齡、高血壓是影響動脈硬化度的獨立危險因素。但由于本研究選取的標本為中青年，年齡與cfPWV的相關(guān)性并不突出(r=0.251,P<0.05)。(4)在對年齡≥50歲、Hcy≥10 μmol/L、SBP>130 mm Hg、LDL-C>3.12 mmol/L與cfPWV進行多因素Logistic回歸分析得出，年齡≥50歲、Hcy≥10 μmol/L、SBP>130 mm Hg、LDL-C>3.12 mmol/L均是引起cfPWV升高的獨立危險因素(P<0.05)。

綜上所述，本研究結(jié)果證實，在中青年RH中，血清高Hcy水平與動脈硬化度呈正相關(guān)，在早期高血壓篩查中應(yīng)重視患者血清Hcy水平的檢測，早期發(fā)現(xiàn)伴有高同型半胱氨酸血癥的高血壓，在降壓基礎(chǔ)上聯(lián)合使用降低Hcy的藥物，減少高血壓引起的心腦血管損害。

[1]楊萍．H型高血壓的研究進展[J]．心血管病學(xué)進展，2014，35(4)：468-471．

[2]XIAO W,BAI Y,YE P,et al.Plasma homocysteine is associated with aortic arterial stiffness but not wave reflection in Chinese hypertensive subjects[J].PLoS One,2014,9(1):e85938.

[3]中國高血壓防治指南修訂委員會．中國高血壓防治指南2010[J/CD]．中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2011，3(5)：42-93．

[4]LI X,HU R,LU Y L.Study on the correlation between plasma homocysteine level and pulse wave velocity in physical examination population[J].2015,34(5):364-366.

[5]XANTHAKIS V,ENSERRO D M,MURABITO J M,et al.Ideal cardiovascular health:associations with biomarkers and subclinical disease and impact on incidence of cardiovascular disease in the framingham offspring study[J].Circulation,2014,130(19):1676-1683.

[6]郗璐,郝永臣,齊玥,等.同型半胱氨酸水平與高血壓相關(guān)性的Meta分析[J].心肺血管病雜志,2014,33(5):650-654.

[7]孫寧玲，霍勇，王繼光，等．難治性高血壓診斷治療中國專家共識[J/CD]．中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2013，5(6)：5-12．

[8]杜天天，鄭成，蔡情情，等．中青年難治性高血壓患者血清同型半胱氨酸與動脈僵硬度的關(guān)系[J]．中華高血壓雜志，2016，24(6)：547-551．

[9]KOZLOV S G,BALAKHONOVA T V,MAKHMUDOVA K A,et al.Struc-tural and functional status of arteries in young and middle-aged men with ischemic heart disease[J].Kardiologiia,2013,53(5):13-19.

[10]CHENX,MORITG,CAOR,etal.Homocysteineisassociatedwithplasamahigh-sensitvity

cardiac tropon in T levels in a commu-nity-dwelling population [J].Clin Ienterv Aging,2014,9(1):79-84.

[11]曹立平，徐青，洪麗萍，等．原發(fā)性高血壓患者同型半胱氨酸水平與動脈病變及左心室肥厚關(guān)系的臨床研究[J]．中國循環(huán)雜志，2015，30(2)：133-135．

[12]ZHENG M,HUO Y,WANG X,et al.A prospective study on pulse wave velocity (PWV) and response to anti-hypertensive treat-ments:PWV determines BP control[J].Int J Cardiol,2015,178(15):226-231.

[13]莊微，蔡曉敏．高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病相關(guān)性研究進展[J]．中華實用診斷與治療雜志，2014，28(5)：433-435．

[14]KIENREICH K,TOMASCHITZ A,VERHEYEN N,et al.Vitamin D and cardiovascular disease[J].Nutrients,2013,5(8):3005-3021.

[15]AFZAL S,BOJESEN S E,NORDESTGAARD B G.Low 25-hydroxyvitamin D and risk of type 2 diabetes:a prospective cohort study and metaanalysis[J].Clin Chem,2013,59(2):381-391.

[16]白熙，陳哲，張輝，等．高同型半胱氨酸血癥對老年原發(fā)性高血壓患者動脈僵硬度的影響[J]．中華老年心腦血管病雜志，2017，19(1)：28-30．

[17]VERDOIA M,SCHAFFER A,SARTO C,et al.Vitamin d deficiencv is independently associated with the extent of coronary artery disease[J].Eur J Clin Invest,2014,44(7):634-642.