蘆 璐，高 陽，房淑欣△

(1.山東省血栓病防治工程技術(shù)研究中心/山東省立第三醫(yī)院血栓科，濟(jì)南 250031； 2.山東省立第三醫(yī)院檢驗(yàn)科，濟(jì)南 250031)

目前臨床上常用的抗血小板藥物有阿司匹林和氯吡格雷。然而，這兩種藥物的效果及給藥途徑尚未統(tǒng)一，國(guó)內(nèi)相關(guān)指南傾向應(yīng)用氯吡格雷，而美國(guó)相關(guān)指南則認(rèn)為阿司匹林療效更佳。因此,正確評(píng)價(jià)抗血小板藥物的治療效果，對(duì)心腦血管疾病患者臨床用藥具有指導(dǎo)意義。血栓彈力圖(TEG)能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血小板聚集和纖溶過程，從而能有效評(píng)價(jià)抗血小板藥物的治療效果[1-3]。為此，本文擬采用TEG評(píng)價(jià)阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血小板抑制率的影響，并對(duì)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的抗炎效果進(jìn)行分析，為心腦血管疾病患者的抗血小板治療提供臨床依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取山東省立第三醫(yī)院2015年1月至2016年12月收治的300例急性腦梗死患者作為研究對(duì)象，將患者隨機(jī)分為阿司匹林組、氯吡格雷組及聯(lián)合組，每組各100例。3組患者年齡、性別等臨床特征分布均衡,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性,見表1。本研究經(jīng)山東省立第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振(MRI)確診為急性腦梗死(ACI)的患者;(2)2周內(nèi)未使用抗凝和(或)抗血小板藥物的患者。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 肝腎功能不全、出血性腦卒中、凝血功能障礙、高血壓(重度)、對(duì)研究藥物過敏者。

1.3方法

1.3.1抗血小板治療 阿司匹林組：阿司匹林(規(guī)格100毫克/片)100 mg，口服，1次/天;氯吡格雷組：氯吡格雷(75毫克/粒)75 mg，口服,1次/天;聯(lián)合組：氫氯吡格雷75 mg(1次/天)+阿司匹林 100 mg(1次/天),連續(xù)口服14 d。

1.3.2血小板抑制率測(cè)定 3組患者服用抗血小板藥物前及服藥1周后于清晨空腹抽取靜脈血2 mL測(cè)定血小板計(jì)數(shù)。取血后2 h內(nèi)采用美國(guó)Haemoscope公司提供的TEG檢測(cè)血小板抑制率，試劑包括高嶺土、激活劑、花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)。3組患者均于清晨空腹采用38 g/L檸檬酸鈉抗凝血(血∶抗凝劑=9∶1)真空采血管及肝素鈉采血管收集2.7 mL及3.0 mL血液，并于2 h內(nèi)完成血小板抑制率測(cè)定。儀器通道1中加入檸檬酸鈉及氯化鈣血樣，通道2、3、4中加入肝素化及激活無血樣，以0.5 g/L AA及10 μmol/L ADP誘導(dǎo)劑上機(jī)測(cè)試血小板抑制率。

1.3.3血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)測(cè)定 3組患者于用藥前后抽取靜脈血5 mL， 3 000 r/min離心3 min，上層為血清，-20 ℃保存。免疫比濁法(由專門試劑盒實(shí)現(xiàn))測(cè)定血清hs-CRP水平，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行。

1.3.4血小板抑制率效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù) Haemoscope公司的產(chǎn)品說明，血小板抑制率AA途徑和 ADP 途徑>75%為效果良好，20%～75%為有效，<20%為耐藥。

1.3.5臨床神經(jīng)功能缺損評(píng)分 采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評(píng)分，滿分22分。

1.3.6腦梗死復(fù)發(fā)評(píng)定 首次腦梗死發(fā)病癥狀基本痊愈或好轉(zhuǎn)后，1年內(nèi)再次出現(xiàn)新的體征或原有癥狀加重，經(jīng)顱腦 CT 或 MRI 檢查證實(shí)有新發(fā)病灶或原有病灶擴(kuò)大。

2 結(jié) 果

2.13組患者治療前后AA、ADP途徑誘導(dǎo)血小板抑制率比較 見表2。3組患者治療后AA、ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組患者AA及ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 3組患者用藥前后AA、ADP途徑誘導(dǎo)血小板抑制率比較%)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；-表示無數(shù)據(jù)

2.23組患者治療前后血清hs-CRP水平比較 見表3。3組患者治療后hs-CRP水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后聯(lián)合組hs-CRP水平相對(duì)于阿司匹林組和氯吡格雷組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 3組患者治療前后血清hs-CRP水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與阿司匹林組和氯吡格雷組治療后比較，#P<0.05

2.3阿司匹林組和氯吡格雷組對(duì)血小板抑制效果比較 見表4。聯(lián)合組血小板抑制率與單用阿司匹林組、氯吡格雷組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 阿司匹林組和氯吡格雷組對(duì)血小板抑制效果比較 (n)

2.43組患者神經(jīng)功能評(píng)分、復(fù)發(fā)率比較 見表5。聯(lián)合組NHISS 評(píng)分明顯低于阿司匹林組、氯吡格雷組，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率與阿司匹林組、氯吡格雷組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 3組患者NHISS評(píng)分及復(fù)發(fā)率比較

注：與阿司匹林組和氯吡格雷組比較，*P<0.05

3 討 論

目前普遍認(rèn)為,抗血小板藥物可作為預(yù)防腦梗死發(fā)病的有效方式，然而藥物作用機(jī)制及聯(lián)合方式不同，其臨床效果及安全性尚未統(tǒng)一，目前也缺乏有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]。TEG是一種能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板聚集、凝血、纖溶過程的檢測(cè)儀，受外界因素影響較小，能提高對(duì)抗血小板聚集的檢出率[5]。目前TEG已被廣泛應(yīng)用在心血管外科手術(shù)中，可有效指導(dǎo)患者手術(shù)后輸血及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者凝血功能[6]。有研究表明，血小板聚集抑制可通過抑制ADP受體途徑及環(huán)氧化酶血栓素A2途徑實(shí)現(xiàn)，而TEG正是通過上述原理來檢測(cè)AA及ADP途徑誘導(dǎo)血小板抑制率[7]。

抗血小板治療最常用的藥物為阿司匹林和氯吡格雷，但有研究發(fā)現(xiàn)，抗血小板治療的療效在患者之間差異較明顯，甚至有些患者治療后仍會(huì)發(fā)生血栓事件，臨床稱之為血小板藥物抵抗[8-9]。MANNACIO等[10]分析了口服氯吡格雷的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形+支架置入術(shù)后患者58例，發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上患者發(fā)生藥物低反應(yīng)。李健等[11]針對(duì)缺血性腦卒中患者進(jìn)行了研究，將其分為氯吡格雷組和阿司匹林組，發(fā)現(xiàn)后者血小板抑制率明顯低于前者。有研究表明，藥物聯(lián)合使用較單藥明顯降低了藥物抵抗現(xiàn)象出現(xiàn)[12]。本研究采用TEG評(píng)價(jià)阿司匹林AA途徑及氯吡格雷ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率，結(jié)果表明，急性腦梗死患者經(jīng)阿司匹林及氯吡格雷治療后血小板抑制率明顯高于治療前，表明阿司匹林AA途徑誘導(dǎo)及氯吡格雷ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率高于沒用阿司匹林AA途徑或氯吡格雷治療的患者。對(duì)于AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率來說，聯(lián)合組明顯高于任一單藥組，從而表明雙抗藥物(氯吡格雷+阿司匹林)能有效減少患者抵抗作用發(fā)生。聯(lián)合組在AA途徑及ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其原因可能與阿司匹林、氯吡格雷單一用藥時(shí)已起到明顯的抗血小板作用有關(guān)，導(dǎo)致效果不明顯[13]。但聯(lián)合用藥可從2條途徑抑制血小板聚集，從而起到雙抗作用，降低患者抵抗作用，提高用藥效果[14]。

hs-CRP即血清CRP,由肝細(xì)胞合成，正常情況下表達(dá)量較低，當(dāng)發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，機(jī)體為了抵抗炎性反應(yīng)，其合成量大大增加，因此，血清CRP表達(dá)量可有效反映機(jī)體抗炎能力[15]。近年來有研究發(fā)現(xiàn),ACI的發(fā)生與hs-CRP緊密相關(guān)，hs-CRP促進(jìn)組織因子分泌增加，使血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的趨化因子、黏附分子及內(nèi)皮素表達(dá)增加，從而導(dǎo)致血管狹窄、血流淤滯，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而促進(jìn)ACI發(fā)生[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和氯吡格雷都對(duì)炎性反應(yīng)有一定的抵抗作用，治療后血清hs-CRP水平均明顯下降，且這一下降在聯(lián)合組表現(xiàn)最明顯，說明兩種藥物聯(lián)合使用能更加有效地發(fā)揮抗炎作用，避免hs-CRP過多釋放，提高患者預(yù)后。

綜上所述，TEG能有效評(píng)價(jià)AA途徑或ADP途徑誘導(dǎo)血小板抑制率，通過雙抗藥物的應(yīng)用可提高機(jī)體抗血小板能力，降低炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損害，促進(jìn)患者預(yù)后改善。

[1]王艷海．血栓彈力圖在急性腦梗死患者凝血監(jiān)測(cè)中的臨床應(yīng)用[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12(22)：3312-3313．

[2]黃媛，陳水平，宋世平，等.血栓彈力圖法與光學(xué)比濁法監(jiān)測(cè)冠心病患者阿司匹林抵抗的效果比較[J]．檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11(23)：3277-3279．

[3]NAKAGAWA I,WADA T,PARK H S,et al.Platelet inhibition by adjunctive cilostazol suppresses the frequency of cerebral ischemic lesions after carotid artery stenting in patients with carotid artery stenosis[J].J Vasc Surg,2014,59(3):761-767.

[4]CHOI S W,CHOI D H,KIM H W,et al.Clinical outcome prediction from mean platelet volume in patients undergoing percutaneous coronary intervention in Korean cohort:implications of more simple and useful test than platelet function testing[J].Platelets,2013,12(4):863-865.

[5]ERLINGE D,GURBEL P A,JAMES S,et al.Prasugrel 5 mg in the very elderly attenuates platelet inhibition but maintains noninferiority to prasugrel 10 mg in nonelderly patients:the GENERATIONS trial,a pharmacodynamic and pharmacokinetic study in stable coronary artery disease patients[J].J Am Coll Cardiol,2015,62(7):577-583.

[6]劉蒞欣，胡桃紅，丁力平，等．PCI術(shù)后口服三聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性研究[J]．中國(guó)心血管病研究，2013，11(7)：493-496．

[7]PANOVA-NOEVA M,MARCHETTI M,RUSSO L,et al.ADP-induced platelet aggregation and thrombin Generation are increased in essential thrombocythemia and polycythemia vera[J].Thromb Res,2013,132(1):88-93.

[8]LI R Z,FRIES S,LI X W,et al.Microfluidic assay of platelet deposition on collagen by perfusion of whole blood from healthy individuals taking aspirin[J].Clin Chem,2013,59(8):1195-1204.

[9]劉玲，楊防，李敏，等．血栓彈力圖評(píng)價(jià)患者顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄支架置入術(shù)后抗血小板聚集藥物的療效[J]．中國(guó)腦血管病雜志，2012，9(2)：67-71．

[10]MANNACIO V A,DI TOMMASO L,ANTIGNAN A,et al.Aspirin plus clopidogrel for optimal platelet inhibition following off-pump coronary artery bypass surgery:results from the CRYSSA (prevention of Coronary arteRY bypaSS occlusion After off-pump procedures) randomised study[J].Heart,2012,98(23):1710-1715.

[11]李健，曹劍，王成彬，等．阿司匹林或氯吡格雷作用下血小板不同活化途徑的反應(yīng)特點(diǎn)[J]．中國(guó)心血管雜志，2012，17(4)：272-275．

[12]PATAL R,JONAS-KAMAHI T,MARGALIT N,et al.The effect of platelet transfusion on traumatic intracranial hemorrhage among patients treated with aspirin[J].Harefuah,2013,151(1):29-33.

[13]許強(qiáng)，張玉霄，盧才義，等．氯吡格雷抵抗對(duì)老年冠心病合并糖尿病患者介入治療預(yù)后的影響及其危險(xiǎn)因素[J]．中華老年多器官疾病雜志，2013，12(5)：354-357．

[14]LABARTHE B,BABIN J,BRYCKAERT M,et al.Effects of P2Y1 receptor antagonism on the reactivity of platelets from patients with stable coronary artery disease using aspirin and clopidogrel[J].Br J Pharmacol,2012,166(1):221-231.

[15]王凡.C反應(yīng)蛋白的檢測(cè)與臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2011,8(14):1761-1763.

[16]唐小勇，鐘萬芬，尚芙蓉.降鈣素原和C反應(yīng)蛋白與急性腦梗死患者短期預(yù)后的相關(guān)性研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2016,13(13):1803-1806.