田 靜，劉樂(lè)佳，杜凌艷

（樂(lè)山市人民醫(yī)院腫瘤血液科，四川 樂(lè)山 614000）

多發(fā)性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）是一種單克隆性惡性漿細(xì)胞病，其發(fā)病率約占惡性腫瘤發(fā)病率的1%、血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的10%[1]。近年來(lái)，臨床上用蛋白酶體抑制劑硼替咗米及免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺等藥物治療多發(fā)性骨髓瘤，取得了良好的療效。不過(guò)，這類藥物的價(jià)格高昂，在基層醫(yī)院的應(yīng)用并不廣泛。以往我國(guó)的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)常用沙利度胺聯(lián)合地塞米松（即TD方案）對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療。然而，有研究結(jié)果證實(shí)，對(duì)于瘤負(fù)荷較高的骨髓瘤患者（即其骨髓中異常漿細(xì)胞的比例＞30%），用TD方案進(jìn)行治療的效果欠佳。近年來(lái)，臨床上用沙利度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺與地塞米松（即TCD周療方案）對(duì)瘤負(fù)荷較高的骨髓瘤患者進(jìn)行治療，取得了較為理想的療效。在本次研究中，筆者通過(guò)對(duì)2013年至2017年期間在樂(lè)山市人民醫(yī)院腫瘤血液科接受治療的43例瘤負(fù)荷較高的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步探討用TCD周療方案對(duì)這類患者進(jìn)行治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年至2017年期間在樂(lè)山市人民醫(yī)院腫瘤血液科接受治療的43例瘤負(fù)荷較高的多發(fā)性骨髓瘤患者為研究對(duì)象。這43例患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為：1）其病情符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第2版）中關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）初次接受診斷及治療。3）存在不同程度的骨痛。將2015年至2017年期間在該醫(yī)院接受治療的20例瘤負(fù)荷較高的多發(fā)性骨髓瘤患者作為TCD組，將2013年至2015年期間在該醫(yī)院接受治療的23例該病患者作為TD組。在TCD組的20例患者中，有男14例、女6例；其年齡為40～78歲，中位年齡為58歲；其免疫分型為IgG型的有18例，為IgA型的有1例，為輕鏈型的有1例。在TD組的23例患者中，有男17例、女6例；其年齡為38～69歲，中位年齡為56歲；其免疫分型為IgG型的有20例，為IgA型的有1例，為輕鏈型的有2例。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05，存在可比性。

1.2 治療方法

在兩組患者住院期間，用沙利度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺與地塞米松（即TCD周療方案）對(duì)TCD組患者進(jìn)行治療。其中，沙利度胺的用法為：口服，100 mg/次，1次/d。環(huán)磷酰胺的用法為：靜脈推注，600 mg/次，1次/周，在每周的第1 d使用。地塞米松的用法為：靜脈滴注，20 mg/次，2次/周，在每周的第1 d、第2 d使用。以4周為1個(gè)治療周期。用沙利度胺聯(lián)合地塞米松（即TD治療方案）對(duì)TD組患者進(jìn)行治療。其中，沙利度胺的用法為：口服，100 mg/次，1次/d。地塞米松的用法為：靜脈滴注，40 mg/次，1次/d，在開(kāi)始治療的第1 d～第4 d、第15 d～第18 d使用。以28 d為一個(gè)治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察對(duì)比兩組患者骨痛緩解的情況、治療的效果和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。1）采用疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）對(duì)兩組患者骨痛的程度進(jìn)行評(píng)估。該評(píng)分表的分值為0～10分。其中，0分表示無(wú)痛，1～3分表示存在輕度骨痛（不影響睡眠），4～6分表示存在中度骨痛，7～9分表示存在重度骨痛（無(wú)法入睡），10分表示存在劇烈的骨痛?；颊逳RS的評(píng)分若≤3分，表示其骨痛得到緩解。2）在兩組患者接受治療期間，密切監(jiān)測(cè)其血常規(guī)及肝腎功的指標(biāo)，記錄其不良反應(yīng)（包括皮膚瘙癢、輕度嗜睡、血糖水平升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板減少、感染、IV級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)及死亡）的發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

在治療2～4個(gè)周期后，對(duì)兩組患者進(jìn)行CT檢查、免疫球蛋白定量及免疫球蛋白輕鏈測(cè)定，觀察對(duì)比其治療的效果。采用WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者進(jìn)行療效判定，并將判定結(jié)果分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）及病情進(jìn)展（PD）。其中，CR：指治療后，患者的可見(jiàn)病灶完全消失，且該狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間＞4周。PR：指治療后，患者可見(jiàn)病灶的兩個(gè)最大直徑的乘積較治療前減少50%以上，且該狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間＞4周。SD：指治療后，患者的病情穩(wěn)定，其腫瘤的體積縮小或增大的幅度不超過(guò)25%。PD：指患者的病情持續(xù)進(jìn)展，或其病情趨于惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本次研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者骨痛緩解情況的對(duì)比

在治療1個(gè)周期后，與TD組患者相比，TCD組患者骨痛的緩解率較高，其骨痛緩解的平均時(shí)間較短，P＜0.05。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者骨痛緩解情況的對(duì)比

2.2 兩組患者治療效果的對(duì)比

TCD組患者病情的緩解率明顯高于TD組患者，P＜0.05。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療效果的對(duì)比

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比

在接受治療期間，兩組患者均未發(fā)生感染或死亡，也未出現(xiàn)IV級(jí)的血液學(xué)毒性反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，P＞0.05。這兩組患者出現(xiàn)的非血液學(xué)的不良反應(yīng)均較為輕微（如輕度嗜睡、皮膚瘙癢及血糖水平升高等），在進(jìn)行對(duì)癥處理后大多得到緩解，無(wú)需減少其藥量或停止為其用藥。出現(xiàn)白細(xì)胞減少現(xiàn)象的患者在用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療后均得到好轉(zhuǎn)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的對(duì)比 [n（%）]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于老年人。近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界在多發(fā)性骨髓瘤的治療方面取得了一定的進(jìn)展，但接受初次診療的該病患者5年的生存率仍僅在44%左右[2]。這與老年多發(fā)性骨髓瘤患者的體質(zhì)較差、多合并有高血壓、糖尿病及慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病，從而無(wú)法耐受高強(qiáng)度的化療等原因有關(guān)。近年來(lái)，臨床上使用二代蛋白酶體抑制劑卡菲佐米（Carfilzomib）、三代免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺（Pomalyst）、針對(duì)漿細(xì)胞表面CD38的單抗Daratumamab、針對(duì)細(xì)胞表面糖蛋白CS1的單抗Elotuzumib、組蛋白去乙?；敢种婆帘人舅刃滦退幬飳?duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療，取得了良好的效果[3-4]。自2015年起，有研究人員采用細(xì)胞免疫療法對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療，其病情的完全緩解率達(dá)68%，其治療的總有效率達(dá)90%[5-6]。

然而，在我國(guó)的基層醫(yī)院，受經(jīng)濟(jì)條件差等因素的限制，絕大多數(shù)的多發(fā)性骨髓瘤患者無(wú)法接受新型藥物及細(xì)胞免疫療法的治療。因此，尋找一種價(jià)格低廉、療效佳、毒副反應(yīng)少的治療多發(fā)性骨髓瘤的方法成為醫(yī)學(xué)研究人員關(guān)注的重點(diǎn)。目前，我國(guó)大多數(shù)的基層醫(yī)院選擇TD方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療。該方案的毒副反應(yīng)較輕微。不過(guò)，臨床實(shí)踐證明，用該方案對(duì)瘤負(fù)荷較高的骨髓瘤患者進(jìn)行治療時(shí)，患者骨痛的發(fā)生率較高，且遠(yuǎn)期療效也不佳。

Davies FE等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，用TCD周療方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療可顯著提高其病情的緩解率，降低其骨痛的發(fā)生率。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[8]，在TD方案的基礎(chǔ)上加入適當(dāng)劑量的環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤，不僅可提高藥物對(duì)癌細(xì)胞的的殺傷率，降低腫瘤的負(fù)荷，而且可有效地打破患者存在的免疫抑制的狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)其免疫低下的狀態(tài)，從而減少癌細(xì)胞逃逸的可能。Morabito F[9]等的研究結(jié)果顯示，用TCD周療方案對(duì)不適合接受造血干細(xì)胞移植術(shù)的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療的效果明顯優(yōu)于用馬法蘭聯(lián)合潑尼松（即MP方案）對(duì)其進(jìn)行治療的效果。接受TCD周療方案治療的患者其病情的完全緩解率明顯高于接受MP方案治療的患者，其生存時(shí)間也比接受MP方案治療的患者延長(zhǎng)了約1年。環(huán)磷酰胺屬于功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物。國(guó)外的NCCN指南曾提出，應(yīng)將環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松作為多發(fā)性骨髓瘤的一線治療方案[10]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者的研究結(jié)果也已經(jīng)證實(shí)，用TCD周療方案治療瘤負(fù)荷較高的多發(fā)性骨髓瘤可取得較好的療效[11-13]。

在本次研究中，樂(lè)山市人民醫(yī)院腫瘤血液科采用TCD周療方案對(duì)2015年至2017年期間該醫(yī)院收治的20例瘤負(fù)荷較高的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療，顯著地提高了其病情的緩解率，降低了其骨痛的發(fā)生率。而且，該方案使用小劑量的沙利度胺對(duì)患者進(jìn)行治療，明顯地降低了使用中、大劑量的沙利度胺所致的不良反應(yīng)的發(fā)生率，從而防止患者出現(xiàn)不耐受化療的情況。

綜上所述，用TCD周療方案對(duì)瘤負(fù)荷較高的初治多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療可明顯減輕其骨痛的程度，降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高其治療的效果。該療法經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、可操作性良好，基層醫(yī)院可將其作為多發(fā)性骨髓瘤的首選治療方案。

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