師帥，褚瑜光，宋慶橋，杜柏，邱志凌，胡元會(huì)，紀(jì)鑫毓

研究表明，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑男纬膳c膽固醇水平異常及脂代謝紊亂存在密切關(guān)聯(lián)[1]，早期高脂血癥能夠增加冠心病的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)[2]。與非高脂血癥患者相比，冠心病合并高脂血癥的患者具有更高的血栓風(fēng)險(xiǎn)[3]。

腦心通膠囊具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效，主要治療氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致的中風(fēng)諸癥及冠心病等，在目前的文獻(xiàn)中證明能夠在治療冠心病的同時(shí)治療高脂血癥，在臨床中使用的患者也常合并冠心病及高脂血癥。但目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)道，本研究對(duì)腦心通治療冠心病合并高脂血癥的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期提供更有效的循證證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象臨床符合冠心病心絞痛的診斷，且符合高脂血癥的患者[4]，空腹總膽固醇（TC）≥5.18 mmol/L，三酰甘油（TG）≥1.70 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.37 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L，符合上述任一條件。

1.1.3 干預(yù)措施試驗(yàn)組使用步長(zhǎng)腦心通膠囊（咸陽(yáng)步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)），3/d，2～4粒/次，合并或不合并使用他汀類(lèi)藥物；對(duì)照組不使用腦心通膠囊，兩組均結(jié)合或不結(jié)合常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)血脂總療效[5]、血脂水平、安全性。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)非臨床研究；回顧性研究；未提及隨機(jī)分組；納入診斷不符；資料不完全；結(jié)局指標(biāo)不符。

1.2 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、Embase、CNKI、CBM、VIP、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為：Hyperlipidemia、hyperlipemia、hypercholesterolemia、hypertriglyceridemia、Songling Xuemaikang capsule、SLXMK、statins、Atorvastatin；Simvastatin、Rosuvastatin、randomized controlled trial；中文檢索詞為：高脂血癥、血脂、步長(zhǎng)腦心通、步長(zhǎng)腦心通膠囊、冠心病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)限截至2017年9月11日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)提取，并根據(jù)Cochrane Handbook指南對(duì)文獻(xiàn)信息進(jìn)行提取和質(zhì)量評(píng)估，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議，則與第3名研究者討論解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3版本軟件。二分類(lèi)變量（計(jì)數(shù)資料）采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。多個(gè)研究結(jié)果間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若各研究間存在同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；若各研究間存在異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若仍未能消除異質(zhì)性，則對(duì)其可能產(chǎn)生的原因進(jìn)行討論。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況初步檢索得到232篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入19篇RCTs，共1683例受試者，試驗(yàn)組850例，對(duì)照組833例。研究地點(diǎn)均在國(guó)內(nèi)，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程如圖1。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

2.2 納入文獻(xiàn)療效及安全性的統(tǒng)計(jì)分析

2.2.1 血脂總療效改善率有4個(gè)試驗(yàn)[6-9]進(jìn)行了步長(zhǎng)腦心通血脂總療效改善率的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.89，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。Meta結(jié)果顯示，腦心通的血脂總療效高于對(duì)照組（RR=1.16，95%CI：1.06～1.26，P＜0.001）（圖2），敏感性分析未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

2.2.2 治療后TC水平的比較有19個(gè)試驗(yàn)[6-24]進(jìn)行了該組的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大（P＜0.001，I2=91%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，并根據(jù)是否聯(lián)合他汀類(lèi)藥物品種的不同進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組異質(zhì)性仍高，但對(duì)各亞組進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦心通亞組刪除張敬賢等[11]、金英姬等[16]的文獻(xiàn)后，該亞組I2=4%。合并分析顯示，步長(zhǎng)腦心通的治療后TC水平低于單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物（WMD=-1.03，95%CI：-1.18～-0.88，P＜0.001）（圖3）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2.3 治療后TC水平的比較有19個(gè)試驗(yàn)[6-24]進(jìn)行了該組的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大（P＜0.001，I2=87%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)是否聯(lián)合他汀類(lèi)藥物進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組的異質(zhì)性仍大，但對(duì)各亞組進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦心通亞組刪除李曉明等[14]、郝榆霞等[9]文獻(xiàn)后，該亞組I2=45%，腦心通合并使用他汀亞組刪除卓敏等[20]、李群等[8]文獻(xiàn)后，該亞組I2=0%，以上文獻(xiàn)均刪除后，總異質(zhì)性減?。≒=0.15，I2=28%）。合并分析顯示，腦心通治療后TG水平低于單獨(dú)使用他汀類(lèi)藥物（WMD=-0.63，95%CI：-0.74～-0.53，P＜0.001）（圖4）。

2.2.4 治療后HDL-C水平比較有19個(gè)試驗(yàn)[6-24]進(jìn)進(jìn)行了該組的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大（P＜0.001，I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)是否聯(lián)合他汀類(lèi)藥物進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組的異質(zhì)性仍大。對(duì)各亞組進(jìn)行敏感性分析未發(fā)現(xiàn)顯著影響。合并分析顯示，腦心通治療后HDL-C水平高于對(duì)照組（WMD=0.20，95%CI：0.15～0.28，P＜0.001）（圖5）。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2.5 治療后LDL-C水平比較有19個(gè)試驗(yàn)[6-24]進(jìn)行了該組的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大（P＜0.001，I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)是否聯(lián)合他汀類(lèi)藥物進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組的異質(zhì)性仍大，但對(duì)各亞組進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦心通亞組刪除金英姬等[16]、郝榆霞等[9]的文獻(xiàn)后，該亞組I2=0%，腦心通合并使用他汀亞組刪除李群等[8]的文獻(xiàn)后，該亞組I2=42%。合并分析顯示，步長(zhǎng)腦心通治療后LDL-C水平低于對(duì)照組（WMD=-0.66，95%CI：-0.79～-0.53，P＜0.001）（圖6）。

2.2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較有7個(gè)試驗(yàn)[8,9,11-15]進(jìn)行了該組的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.52，95%CI：1.00～12.38，P=0.05）（圖7），敏感性分析未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 腦心通血脂總療效的評(píng)價(jià)

圖3 腦心通治療后TC水平的評(píng)價(jià)

圖4 腦心通聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療后TG水平的評(píng)價(jià)

3 討論

圖5 腦心通治療后HDL-C水平的評(píng)價(jià)

圖6 腦心通治療后LDL-C水平的評(píng)價(jià)

本研究納入的文獻(xiàn)均來(lái)自國(guó)內(nèi)，質(zhì)量較低，均為期刊文章，可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻(xiàn)中對(duì)照組為臨床常見(jiàn)他汀類(lèi)藥物或常規(guī)治療，具有代表性。除個(gè)別文獻(xiàn)[7,13,20]明確隨機(jī)方法外，大多僅提及隨機(jī)分組而未描述具體方法。多數(shù)文獻(xiàn)未提及盲法，可能存在實(shí)施偏倚。各研究的地點(diǎn)、時(shí)間、人群以及藥物、劑量、治療時(shí)間的不同可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，擴(kuò)大異質(zhì)性。納入標(biāo)準(zhǔn)為單純冠心病合并高脂血癥的文獻(xiàn)較少，多為合并2型糖尿病、高血壓等其他診斷，故所結(jié)合常規(guī)治療在藥物選擇上存在不同，也對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生較大影響。因本研究在研究過(guò)程中以血脂情況作為主要療效判定指標(biāo)，故在異質(zhì)性較大時(shí)根據(jù)是否聯(lián)合他汀類(lèi)藥物進(jìn)行亞組區(qū)分，希望排除不同療效水平帶來(lái)的異質(zhì)性，但多數(shù)情況下異質(zhì)性較大。在對(duì)各研究進(jìn)行逐一敏感性分析的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)金英姬等[16]、郝榆霞等[9]、李群等[8]的研究對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生較大影響，但未發(fā)現(xiàn)研究對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生影響。

圖7 腦心通不良反應(yīng)發(fā)生率的評(píng)價(jià)

在血脂總療效的評(píng)價(jià)中，步長(zhǎng)腦心通與對(duì)照組相比療效較好，且異質(zhì)性較低，但文獻(xiàn)數(shù)量和受試者人數(shù)均較少，本研究一定程度認(rèn)可步長(zhǎng)腦心通的療效，但更為確切的結(jié)論仍需進(jìn)一步的文獻(xiàn)補(bǔ)充。治療后TC、TG、LDL-C整體異質(zhì)性較大，但經(jīng)敏感性分析仍可降低亞組及整體的異質(zhì)性，HDL-C經(jīng)過(guò)敏感性分析未明顯消除異質(zhì)性，仍待補(bǔ)充文獻(xiàn)或進(jìn)一步尋找其原因，但在整體治療后血脂指標(biāo)的評(píng)價(jià)中，均顯示步長(zhǎng)腦心通聯(lián)合用藥具有更佳療效，本研究一定程度認(rèn)可其結(jié)論。不良反應(yīng)發(fā)生率異質(zhì)性低，認(rèn)為步長(zhǎng)腦心通與其他治療手段間的安全性無(wú)明顯差異，但文獻(xiàn)數(shù)量和受試者人數(shù)較少，仍待補(bǔ)充。本研究對(duì)全世界范圍內(nèi)步長(zhǎng)腦心通治療冠心病合并高脂血癥的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)客觀的收集并進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床決策提供幫助，但由于文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，建議補(bǔ)充更多高質(zhì)量的研究增加說(shuō)服力。

綜上，本研究認(rèn)為步長(zhǎng)腦心通治療冠心病合并高脂血癥療效明顯，對(duì)TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善有效，不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)與其他藥物有明顯差異，推薦臨床應(yīng)用于冠心病合并高脂血癥的治療，并補(bǔ)充更多高質(zhì)量的相關(guān)研究。

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