黃 瑤，張振賢，陳若宏，丁閱異，陳 敏

心房顫動是臨床上常見的心律失常，常導(dǎo)致腦卒中、心力衰竭及致死等嚴(yán)重臨床事件。流行病學(xué)研究顯示，發(fā)達(dá)國家房顫目前患病率為1%，中國總患病率為0．61%。近年來的研究發(fā)現(xiàn)房顫與炎癥因子超敏 C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）[1]、白介素-6（IL-6）[2]、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[3-4]密切相關(guān)，炎癥學(xué)說在闡明房顫的發(fā)生與維持的機制方面具有重要的意義。

目前對于房顫的治療不僅提倡要降低其發(fā)病率、死亡率，而且應(yīng)積極地預(yù)防和治療陣發(fā)性房顫，消除患者臨床癥狀，消除心室重構(gòu)，延緩心房重建，阻止陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫發(fā)展[5]。近年中醫(yī)藥治療房顫取得較為滿意的療效，益氣養(yǎng)陰化瘀的治法能降低炎癥因子水平。課題組在總結(jié)前人經(jīng)驗基礎(chǔ)上，提出“益氣養(yǎng)陰，活血祛風(fēng)”法治療氣陰兩虛型陣發(fā)性房顫，創(chuàng)立了定悸方[6]。本研究主要觀察和評價定悸方對陣發(fā)性房顫炎癥因子表達(dá)及心肌纖維化的影響。

1 材料與方法

1.1 一般材料 2014—2015年上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院門診及住院患者，共入選房顫患者60例，對照組女 17例，男 13例，平均年齡（72．96±6．8）歲，平均病程（55．28±15．3）個月；治療組女14 例，男 16 例，平均年齡（72．46±7．1）歲，平均病程（54．82±16．7）個月。治療組與對照組采用隨機數(shù)字表法進(jìn)行分組，對照組和治療組兩組人群在年齡、性別、心功能等指標(biāo)無顯著性差異（P＞0．05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合陣發(fā)性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)心悸氣陰兩虛證標(biāo)準(zhǔn)者。2）性別不限，年齡18～80周歲。3）經(jīng)臨床評估合格，排除因心肌炎、心肌病及其他非心血管疾病引起的陣發(fā)性房顫。4）知情同意，自愿參加臨床試驗。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1.1 房顫診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照人民衛(wèi)生出版社2013年版《內(nèi)科學(xué)》[7]。

1.3.1.2 陣發(fā)性房顫診斷標(biāo)準(zhǔn) 持續(xù)時間7 d以內(nèi)（大多數(shù)＞24 h），能自行終止的房顫發(fā)作，可反復(fù)發(fā)作。

1.3.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照國際藥品監(jiān)督管理局2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]；中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[9]。氣陰兩虛證：主癥：心悸。次癥：氣短，體倦乏力，少寐多夢，心煩，自汗盜汗，口干。舌脈：舌紅，少苔，脈細(xì)數(shù)無力。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡在18周歲以下或60周歲以上者。2）合并慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)和嗜鉻細(xì)胞瘤者。3）適合進(jìn)行ICD（植入型體內(nèi)自動除顫器）或射頻消融術(shù)患者。4）有肝、腎、肺臟病變、血液病變、腫瘤或其他代謝疾病。5）嚴(yán)重心衰，心功能3級以上。6）妊娠期女性、分娩不足1 a者、外科手術(shù)不足 1 a者。7）心率＜60 次/分。8）已接受其他有關(guān)治療，可能影響本研究的效應(yīng)指標(biāo)觀察者。9）已知對試驗藥物成分過敏者。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者。2）受試者依從性差，不能按時按療程完成中藥治療者。3）治療過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件者。

1.6 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)西醫(yī)治療：1）節(jié)律控制：所用藥物為普羅帕酮。2）室率控制：所用藥物為地高辛或β受體阻滯劑。3）抗凝治療：根據(jù)CHADS2危險因素評分分級，評分大于等于2分即應(yīng)接受華法林抗凝治療，對于不適合口服華法林抗凝的房顫患者，可考慮在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷。4）上游干預(yù)：包括基礎(chǔ)病治療，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物抑制心室重構(gòu)等。

對照組僅采用常規(guī)西醫(yī)治療；定悸方聯(lián)合治療組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，給予定悸方（黃芪、葛根、麥門冬、益母草、川芎、徐長卿、瓜蔞、苦參等），并按期隨訪，治療時間為8周。

1.7 評價指標(biāo)

1.7.1 主要效應(yīng)指標(biāo) 以房顫是否轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律、發(fā)作次數(shù)、心率控制來判定療效[10]，分顯效、有效、無效、加重等?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.7.2 次要效應(yīng)指標(biāo) 中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)采用尼莫地平法以百分?jǐn)?shù)表示，分臨床顯效、有效、無效、加重等?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。1.7.3 干預(yù)指標(biāo) 實驗室指標(biāo)包括：hs-CRP、TNF-α、IL-6（試驗前及服藥8周后進(jìn)行檢測）；左房內(nèi)徑及左室功能（于試驗前及治療后8周及半年進(jìn)行檢測）。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19．0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson線性相關(guān)分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 主要效應(yīng)指標(biāo) 經(jīng)檢驗，治療組與對照組比較，總有效率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），見表 1。

2.2 次要療效指標(biāo) 經(jīng)檢驗，治療組中醫(yī)證候積分總有效率高于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．01），見表2。

表1 治療組和對照組總有效率比較Tab.1 Comparison of curative effect rate between treatment group and control group 例（%）

2.3 干預(yù)指標(biāo)

2.3.1 房顫炎癥因子水平與左房內(nèi)徑的相關(guān)性分析 房顫患者h(yuǎn)s-CRP與左房內(nèi)徑呈正相關(guān)（r=0．572，P＜0．001），見圖 1；房顫患者 IL-6 與左房內(nèi)徑呈高度正相關(guān)（r=0．806，P＜0．001），見圖 2。

表2 治療組和對照組中醫(yī)證候積分總有效率比較Tab.2 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome score effective rate between treatment group and control group 例（%）

2.3.2 血清炎癥因子指標(biāo)比較 經(jīng)檢驗，兩組患者經(jīng)治療后血清hs-CRP、IL-6均顯著低于治療前（P＜0．05）。治療組血清 hs-CRP、IL-6 均低于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．05），見表 3。

2.3.3 左房內(nèi)徑及左室功能比較 經(jīng)檢驗，治療前后兩組的左房內(nèi)徑、LVEF、FS值均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。隨訪半年后，兩組 LVEF、FS 值均比治療前顯著升高，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0．05），且治療組LVEF 值較對照組升高更為明顯（P＜0．05）；治療組左房內(nèi)徑較治療前有明顯減小趨勢，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），對照組則與治療前無明顯差異，見表4。

3 分析和討論

圖1 左房內(nèi)徑與hs-CRP的相關(guān)性分析Fig.1 Analysis of correlation between left atrial diameter and hs-CRP

圖2 左房內(nèi)徑與IL-6的相關(guān)性分析Fig.2 Analysis of correlation between left atrial diameter and IL-6

表3 治療前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較Tab.3 Comparison of blood serum hs-CRP,IL-6,TNF-α before and after treatment

研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子hs-CRP、IL-6及TNF-α與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。其中，hs-CRP是房顫的獨立預(yù)測因素，其水平升高能預(yù)測未來發(fā)生心房顫動的潛在危險性[11]；IL-6水平越高，則房顫越易被誘發(fā)，房顫持續(xù)時間越長[12]；TNF-α可引發(fā)血管局部急性炎癥反應(yīng)而損害內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而引起心肌纖維化[13]。在陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫及永久性房顫間，炎癥因子hs-CRP、IL-6呈階梯型顯著升高。

表4 兩組左房內(nèi)徑、LVEF、FS比較Tab.4 Comparison of left atrial diameter,LVEF,FS between two groups

本研究證實了陣發(fā)性房顫發(fā)生時伴隨炎癥標(biāo)記物顯著增高現(xiàn)象，并隨癥狀改善下降。治療后，治療組總有效率顯著高于對照組。本次研究還對納入病例隨訪半年，觀察兩組患者左房內(nèi)徑變化情況，發(fā)現(xiàn)治療組相對于對照組的左房內(nèi)徑大小較治療前減小趨勢更為明顯，其LVEF值較西藥組升高更為顯著?？梢妼τ谝汛嬖谧蠓拷Y(jié)構(gòu)改變、左房內(nèi)徑接近或超過正常值范圍的房顫患者，結(jié)合定悸方治療能更加有效地控制及改善左房結(jié)構(gòu)的改變。

房顫在中醫(yī)學(xué)中屬于心悸、怔忡等范疇，臨床治療上多以益氣養(yǎng)陰，活血化瘀為大法，課題組觀察到房顫的發(fā)病具有節(jié)律快而多變、感時而發(fā)、容易復(fù)發(fā)、傳變迅速等特點與中醫(yī)“風(fēng)”特征相似，因此在益氣養(yǎng)陰，活血化瘀基礎(chǔ)上，加用風(fēng)藥，創(chuàng)立益氣養(yǎng)陰、活血祛風(fēng)的定悸方，經(jīng)臨床運用，療效良好。全方由黃芪、葛根、麥門冬、益母草、川芎、徐長卿、苦參、瓜蔞[7]等組成。其中黃芪為君藥，可補中益氣，中氣得補，心氣可充；麥門冬、葛根共為臣藥，可滋心陰、養(yǎng)心血；佐之益母草活血祛瘀，川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，徐長卿祛風(fēng)止痛、活血解毒；配合瓜蔞寬胸散結(jié)化痰，苦參燥濕清熱。諸藥合用益氣養(yǎng)陰、活血祛風(fēng)、清熱化痰，以補益心之氣血陰陽虧耗之本，重祛風(fēng)邪化瘀血，兼清痰熱之標(biāo)，使氣血充盈，陽氣暢達(dá)，虛風(fēng)自止，心神得寧?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪皂苷具有抗心律失常作用，黃芪甲甙可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)，具有抗心肌纖維化作用[14]。葛根素可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)再生[15]。麥門冬總皂苷可降低右心房肌自律性及興奮性[16]。益母草堿具有抑制炎癥因子的作用，川芎嗪具有類鈣離子通道阻斷劑作用[17]。徐長卿可用于抑制免疫反應(yīng)、改善炎癥反應(yīng)，對心房纖維化或有良好的抑制修復(fù)療效?？鄥A對TNF-α、IL-6有明顯的抑制作用[18]。

基于益氣養(yǎng)陰、活血祛風(fēng)法的定悸方，具有改善患者臨床癥狀、抑制血清炎癥因子以及逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)的作用，該作用機制可能為定悸方降低了房顫患者血清炎癥因子水平從而抑制心肌纖維化進(jìn)程。本方切中房顫患者病因病機，在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上加用風(fēng)藥，療效良好，具有重要臨床運用價值。

[1] 周自強,胡大一,陳 捷,等.中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學(xué)研究[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(7):491-494.

[2] 徐梅華,蔡克銀.高敏C反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6在心房顫動并發(fā)血栓中的意義[J].臨床心血管病雜志,2013,29(3):171-173.

[3] Engel D，Peshock R，Robert C，et al.Cardiac myocyte apoptosis provokes adverse cardiac remodeling in transgenic mice with targeted TNF overexpression[J].A J P-Heart,2004,287(7):1303.

[4] 王長華,胡大一,湯楚中,等.風(fēng)濕性心臟瓣膜病慢性心房顫動患者白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α蛋白表達(dá)的研究[J].中華心血管病雜志,2005,33(6):522-525.

[5] 陳 新,張 澍,胡大一,等.心房顫動:目前認(rèn)識和治療建議[J].中華心律失常學(xué)雜志,2001,5(2):69-94.

[6] 張振賢,張 潔,江艷芬,等.定悸方對冠心病早搏的臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)雜志,2014,4(41):681-683.

[7] 葛均波,徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].第8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.

[8] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002.

[9] 中華中醫(yī)藥學(xué)會.中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南(中醫(yī)病證部分)[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2008.

[10]全國中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病,心絞痛,心律失常研究座談會.常見心律失常病因,嚴(yán)重程度及療效參考標(biāo)準(zhǔn)[J].醫(yī)學(xué)情報資料,1980,1:16.

[11]Demcllis J,Panareton M.C-reation protein and paroxysmal process in paroxysmal atrial fibrillation:evidence of the implication of an inflammatory process in paroxysmal atrial fibrillation[J].Acta Cardiol,2002,58(1):43-44.

[12]Loricchio Ml,C ianfrocca C,Pasceri V,et al.Relation of C-reactive protein to long-term risk of recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion[J].Am J Cardiol,2007,99:1421.

[13]Psychari SN,APoetolou TS,Sinos L,et al.Relation of elevated C-reactive protein and Interle-Iukin-6 levels to left atrial size and durationofepisodesinpatientswithatrialfibrillation[J].Am J Cardiol 2005,95(5):764-767.

[14]張召才,李雙杰,楊英珍,等.黃芪甲甙對慢性心肌炎心肌纖維化的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,27(8):728-731.

[15]劉永錄,趙引娣,楊會池.葛根保健作用的化學(xué)及藥理學(xué)基礎(chǔ)研究近況[J].河北中醫(yī),2008,30(4):435-437.

[16]于學(xué)康.麥冬的藥理作用研究進(jìn)展[J].天津藥學(xué),2012,24(4):69-70.

[17]舒 冰,周重建,馬迎輝,等.中藥川芎中有效成分的藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2006,22(9):1043-1047.

[18]周秀梅,陳 璇.中藥苦參防治心肌纖維化的藥理學(xué)機制[J].中國科技信息,2011,23(21):83.