譚楊波，甘嘉亮，陳龍

（1.廣西科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 外科護(hù)理學(xué)教研室，廣西 柳州 545005；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 結(jié)直腸肛門外科，廣西 南寧 530021）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，在全球的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。美國(guó)國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，CRC的發(fā)病率和死亡率是繼肺癌和前列腺癌之后的第3位癌癥致死疾病[2]。CRC在我國(guó)惡性腫瘤死亡疾病排名居第5位[3]。目前治療CRC的首選方法是手術(shù)治療，但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)就是中晚期，術(shù)后的5年生存率均＜60%[4]；國(guó)外的回顧性研究指出早期CRC外科手術(shù)5年復(fù)發(fā)率可達(dá)16.8%[5]。導(dǎo)致CRC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的重要原因是腫瘤的轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是CRC最主要的轉(zhuǎn)移方式。CRC有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于患者的術(shù)后5年生存率有著顯著的影響。本研究選取2012～2014年于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科499例CRC患者的臨床資料，分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的臨床病理和腫瘤標(biāo)志物（tumor markers,TM）之間的關(guān)系，探討CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理類型和TM等因素的相關(guān)性及潛在規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月-2014年6月于本院結(jié)直腸肛門外科499例CRC患者（腫瘤的分化程度均較好）手術(shù)后的臨床資料。其中，男性312例，女性187例；年齡17～92歲；直腸癌254例，左半結(jié)腸癌113例，右半結(jié)腸癌132例。術(shù)后病理結(jié)果顯示：腺癌449例，黏液癌44例，印戒細(xì)胞癌3例，鱗癌1例，其他癌2例；大體類型：腫塊型93例，潰瘍型349例，浸潤(rùn)型57例；T1（黏膜層）12例，T2（肌層）115例，T3（漿膜層）370例，T4（漿膜外層）2例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者241例，轉(zhuǎn)移率為48.30%。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均行手術(shù)治療，完整切除大腸腫瘤標(biāo)本；②每例標(biāo)本檢出淋巴結(jié)數(shù)≥12枚；③臨床病理組織學(xué)和TM資料完整；④所有病理標(biāo)本均經(jīng)病理科明確診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大腸多原發(fā)癌；②結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)；③術(shù)前放化療。

1.2 方法

通過(guò)科室電腦查閱40例腫瘤周圍神經(jīng)浸潤(rùn)患者病案，搜集患者術(shù)前常規(guī)血液檢查指標(biāo)：癌胚抗原（carcino embryonie antigen, CEA）﹑糖鏈抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）﹑ 糖 類 抗 原 125（carbohydrate antigen 125, CA125）﹑ 糖 類 抗 原 153（carbohydrate antigen 153, CA153）﹑糖鏈抗原CA242（carbohydrate antigen 242, CA242）及糖類抗原724（carbohydrate antigen 724, CA724）。癌周脈管癌栓64例；CEA陽(yáng)性148例；CA724陽(yáng)性98例；CA199陽(yáng)性65例；CA153陽(yáng)性6例；CA242陽(yáng)性104例；CA125陽(yáng)性112例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以率表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson法；影響因素用多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

不同年齡﹑大體類型﹑性別﹑周圍神經(jīng)浸潤(rùn)及腫瘤部位患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同腫瘤浸潤(rùn)腸壁的深度﹑癌周脈管癌栓及組織學(xué)類型患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 TM與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CEA﹑CA724﹑CA199﹑CA242及CA125陽(yáng)性呈正相關(guān)（r=2.668﹑2.240﹑2.572﹑3.385 和 2.157，P=0.008﹑0.025﹑0.010﹑0.010和0.031）。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與CA153陽(yáng)性無(wú)相關(guān)（P＞0.05）。

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理因素、腫瘤標(biāo)志物的Logistic多因素回歸分析

患者臨床病理因素和腫瘤標(biāo)志物的Logistic多因素回歸分析結(jié)果提示：腸壁的浸潤(rùn)深度﹑癌周脈管癌栓﹑組織學(xué)類型及CA242是影響CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表1 患者臨床病理因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理因素、腫瘤標(biāo)志物的Logistic多因素回歸分析

3 討論

腫瘤大體類型是腫瘤生長(zhǎng)方式的重要體現(xiàn)。CRC的腫瘤大體類型可以分為腫塊型﹑潰瘍型及浸潤(rùn)型，本次研究的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為36.6%﹑48.4%及42.1%。腫塊型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低，可能與腫塊型腫瘤多為外生型有關(guān)，不容易侵犯腸壁黏膜下的淋巴管，故不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。潰瘍型腫瘤向腸壁內(nèi)浸潤(rùn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生較腫塊型要高。浸潤(rùn)型腫瘤向腸壁內(nèi)滲透性生長(zhǎng)，腫瘤往往侵犯到腸壁全層，而腸壁的黏膜下層富有淋巴管，故浸潤(rùn)型易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CRC診療規(guī)范（2015年版）指出：CRC的組織學(xué)類型可以分為腺癌﹑黏液癌﹑印戒細(xì)胞癌﹑鱗癌﹑腺鱗癌﹑髓樣癌﹑未分化癌﹑其他及癌不能確定等類型[6]。本研究因病理科所提供資料的原因，把499例CRC分為腺癌﹑黏液癌﹑印戒細(xì)胞癌﹑鱗癌及其他癌5種類型，其他癌包括：神經(jīng)內(nèi)分泌癌和肉瘤樣癌。單因素分析提示CRC的組織學(xué)類型影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Logistic多因素回歸分析顯示：組織學(xué)類型與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，是影響CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素之一。黏液癌多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，更容易侵犯淋巴管道發(fā)生轉(zhuǎn)移.而腺癌多呈隆起型或潰瘍型生長(zhǎng)，管狀腺癌是大腸癌中最常見(jiàn)的病理組織學(xué)類型，約占全部大腸癌的66.9%～82.1%，癌組織形成腺管狀結(jié)構(gòu)為主要特征，腫瘤的生長(zhǎng)方式為潰瘍型生長(zhǎng)，侵襲性相對(duì)黏液癌較小。印戒細(xì)胞癌屬于高度惡性，這種癌細(xì)胞分化比較差，容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，死亡率高。詹新恩等[7]報(bào)道48例CRC的556個(gè)淋巴結(jié)中腺癌﹑管狀腺癌和黏液癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為18.55%﹑23.89%及59.63%，與本次研究結(jié)果相同。

結(jié)腸和直腸的腸壁組織學(xué)層次可以分為黏膜層﹑黏膜下層﹑肌層及漿膜層。2014年CRC診療指南按照腫瘤對(duì)腸壁的侵犯層次，將CRC分為T1﹑T2﹑T3及T4期，定義T1侵犯黏膜層和黏膜下層，T2侵犯肌層，T3侵犯漿膜層，T4侵犯漿膜外層。本次研究T1﹑T2﹑T3及T4的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為8.33%﹑24.3%﹑52.1%及100%，Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)腫瘤對(duì)腸壁的浸潤(rùn)深度是影響CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素之一。T1﹑T2﹑T3及T4的CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著侵犯層次的加深逐漸升高。研究發(fā)現(xiàn)：結(jié)直腸腸壁黏膜層未見(jiàn)淋巴管存在，而在黏膜下層和肌層卻有豐富的淋巴管存在，故腫瘤侵犯的層次越深，周圍淋巴結(jié)和淋巴管受到侵襲的可能性也就越大。而肌層和漿膜層是阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散的兩道屏障，漿膜層比肌層有更加豐富的淋巴管道，所以腫瘤突破漿膜層時(shí)，患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤突破漿膜層后，也更加容易向周圍器官轉(zhuǎn)移。薛虎臣等[8]研究180例患者臨床病理因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的密切程度由高到低依次為：浸潤(rùn)深度﹑分化程度及大體類型，表明浸潤(rùn)深度是影響CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最主要因素。TSAI等[9]研究發(fā)現(xiàn)：隨著浸潤(rùn)深度的加深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加，其中腫瘤侵及漿膜外和鄰近器官時(shí)最高（51.5%）。由此可以看出腫瘤侵犯腸壁深度越深，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性也就越大。

臨床病理科常將腫瘤周圍的淋巴管和細(xì)靜脈統(tǒng)稱為脈管，癌周脈管陽(yáng)性指的是腫瘤周圍的淋巴管和細(xì)靜脈受到腫瘤的侵襲。早期CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要依靠腫瘤組織周圍淋巴管播散至淋巴結(jié)，故淋巴管的侵犯與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10]。本項(xiàng)研究CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤周圍癌周脈管癌栓浸潤(rùn)的關(guān)系，499例CRC患者中無(wú)癌周脈管癌栓435例，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移182例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為41.8%；有癌周脈管癌栓64例，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為71.9%。單因素分析癌周脈管癌栓浸潤(rùn)是患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。Logistic多因素回歸分析顯示：癌周脈管癌栓浸潤(rùn)與CRC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，是影響CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素之一。分析原因可能是腫瘤周圍的淋巴管和細(xì)靜脈受到侵襲后容易發(fā)生淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移。有些無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者其實(shí)也已經(jīng)發(fā)生了淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移。刁永鵬等[11]研究發(fā)現(xiàn)：淋巴管生成是CRC淋巴道轉(zhuǎn)移的重要步驟，尤其是腫瘤周邊淋巴管生成可作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉傳淵等[12]研究了100例CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，61例存在脈管內(nèi)癌栓，其中37例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而39例無(wú)脈管癌栓者，僅有4例發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為10.5%。BOSCH等[13]分析了17項(xiàng)相關(guān)研究，指出脈管侵犯是早期CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有力影響因素之一。

國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道：CA242在早期診斷CRC中更有價(jià)值，在消化道惡性腫瘤如胰腺癌和CRC中可呈陽(yáng)性表達(dá)[14]；CA125主要在卵巢癌患者中呈陽(yáng)性表達(dá)，但在乳腺癌﹑胃癌﹑胰腺癌及CRC中也有一定的陽(yáng)性表達(dá)；CA724主要存在于結(jié)腸﹑胰腺及卵巢等癌組織中，是胃腸道和卵巢腫瘤的標(biāo)志物，對(duì)于結(jié)腸和胰腺腫瘤有一定的診斷和鑒別診斷價(jià)值。在腫瘤狀態(tài)下，CEA易進(jìn)入血液和淋巴循環(huán)，引起血清CEA異常增高，在CRC患者的血清中陽(yáng)性表達(dá)[15]。CA199在多種腺癌中升高，是診斷胰腺癌﹑膽管癌﹑胃癌及CRC的一項(xiàng)敏感性和特異性較高的腫瘤標(biāo)志物；CA153是乳腺癌中最重要的特異性標(biāo)志物，但在肺癌﹑結(jié)腸癌﹑胰腺癌及肝癌的血清中也有表達(dá)[16]。本研究采用t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究了TM與CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CEA﹑CA724﹑CA199﹑CA125及CA242與CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系有相關(guān)性，而CA153與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)。表明術(shù)前CEA﹑CA724﹑CA199﹑CA125及CA242陽(yáng)性的CRC患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)志物的Logistic多因素回歸，分析結(jié)果提示：術(shù)前CA242水平是影響CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素。HU和ZHONG等[17-18]研究顯示：術(shù)前血清CEA﹑CA199及CA125等腫瘤標(biāo)志物水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理因素關(guān)系密切。YANG[19]認(rèn)為：CA242可以作為1個(gè)獨(dú)立因素來(lái)預(yù)測(cè)CRC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這與本次研究觀點(diǎn)基本一致。

綜上所述，CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與臨床病理因素中的腫瘤浸潤(rùn)深度﹑癌周脈管癌栓浸潤(rùn)和腫瘤的組織學(xué)類型和術(shù)前血清CA242水平密切相關(guān)。TM中CEA﹑CA724﹑CA199﹑CA242及CA125是影響CRC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因素。所以術(shù)前CT﹑MRI及經(jīng)直腸B超等影像學(xué)檢查和術(shù)前血清學(xué)TM檢查對(duì)術(shù)前判定CRC的腫瘤分期和有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都有重要意義，從而指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員對(duì)CRC進(jìn)行規(guī)范化的治療。

參 考 文 獻(xiàn)：

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