蘇惠娟 陳永強(qiáng) 李紅帥 錢 瑩

糖尿病腎病是因糖尿病并發(fā)血流動(dòng)力學(xué)紊亂、代謝系統(tǒng)異常所致的腎小球硬化，其主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿、水腫、腎功能下降等癥狀。目前，有研究[1]指出凝血纖溶系統(tǒng)異常及微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷均參與了糖尿病腎病的發(fā)病過(guò)程，且隨著糖尿病腎病病情的持續(xù)發(fā)展，患者的凝血因子活性上調(diào)，進(jìn)而引起纖維蛋白沉積及腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增加，最終導(dǎo)致腎小球硬化癥的發(fā)生。此外，微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，患者的血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)紊亂，從而使腎小球血管的通透性增加，加重了腎小球硬化癥[2]。目前，臨床上治療該病主要采取控制血糖，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑減少蛋白尿等對(duì)癥治療，但療效有限。近年來(lái)，有研究[3]提及血必凈注射液可改善糖尿病腎病患者的組織灌注，但其臨床療效尚無(wú)確切報(bào)道。本研究通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究，探討血必凈注射液治療糖尿病腎病的療效及對(duì)凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的影響，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年6月開封市中醫(yī)院收治的80例糖尿病腎病患者，按照隨機(jī)數(shù)字法分成對(duì)照組與觀察組，每組各40例。兩組患者在年齡、性別和糖尿病病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡25～70歲，能遵照醫(yī)囑按時(shí)服藥，病歷資料完整者；②符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)》[4]中關(guān)于糖尿病腎病的相關(guān)診斷；③尿白蛋白30～300 mg/24 h，腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)60～89 mL/min，計(jì)算公式：男性GFR=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×1.23/血肌酐(μmol/L)，女性GFR=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×1.03/血肌酐(μmol/L)[5]；④治療前2周未使用研究所涉及藥物者；⑤了解本研究所涉及藥物的毒副作用，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，自愿參與研究并簽署同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①口服降血糖藥無(wú)效，需胰島素控制血糖，或?qū)Ρ狙芯克婕八幬镉羞^(guò)敏反應(yīng)或有過(guò)敏體質(zhì)者；②伴有急慢性感染、代謝紊亂、原發(fā)性腎臟疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管及造血系統(tǒng)原發(fā)病等疾病患者；③近期服用有影響尿蛋白水平藥物者；④行透析治療者；⑤妊娠、哺乳期以及近期計(jì)劃妊娠者。

1.2 方法 兩組患者均給予飲食控制、限制蛋白質(zhì)和鈉攝入、糾正酸中毒與水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。對(duì)照組患者給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格為每片0.5 g)，每次0.5 g，2次/天，隨餐服用。鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514，規(guī)格為每片10 mg)，每次10 mg，1次/天。觀察組患者在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上給予血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033)10 mL加入生理鹽水100 mL，靜脈滴注，1次/天。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后的糖代謝、腎功能、凝血纖溶和血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)。①糖代謝指標(biāo)包括空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour post-meal blood glucose，2 h PG)和糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)；②腎功能指標(biāo)包括血清尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)和24 h尿蛋白總量(24-hour urinary protein，24hUpro)；③凝血纖溶指標(biāo)包括脂蛋白A(lipoprotein-A，Lp-A)、抗凝血酶-Ⅲ(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)、組織型血纖維蛋白溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)和1型組織纖溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)；④血管內(nèi)皮功能指標(biāo)包括凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)、血管性假性血友病因子(von Willbbrand factor，vWF)和內(nèi)皮素(endothelin,ET)?？崭寡獫{葡萄糖、糖化血紅蛋白、腎功能、凝血纖溶和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)間均為給藥前后24 h內(nèi)，早晨7～9時(shí)患者空腹時(shí)；餐后2 h血糖檢測(cè)時(shí)間為患者早餐后2小時(shí)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的FPG、2 h PG和HbA1c均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表 2。

表2 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較

注：FPG為空腹血漿葡萄糖，2 h PG為餐后2h血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白。

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的BUN、Scr和24 h Upro均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

注：BUN為血清尿素氮,Scr為血清肌酐，24h Upro為24h尿蛋白總量。

2.3 兩組患者治療前后凝血纖溶指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的Lp-A和AT-Ⅲ均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；t-PA和PAI-1均較治療前升高(P<0.05)，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后凝血纖溶指標(biāo)比較

注：Lp-A為脂蛋白A，AT-Ⅲ為抗凝血酶-Ⅲ，t-PA為組織型血纖維蛋白溶酶原激活物，PAI-1為1型組織纖溶酶原激活物抑制物

2.4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的TM、vWF和ET均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

注：TM為凝血酶調(diào)節(jié)蛋白,vWF為血管性假性血友病因子，ET為內(nèi)皮素

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，患者臨床表現(xiàn)為水腫、貧血、高血壓、蛋白尿等癥狀，已成為終末期腎病的首要病因[6]。糖尿病腎病患者的凝血和血管內(nèi)皮因子在血漿葡萄糖水平、胰島素水平的影響下，會(huì)隨著血糖水平的變化而改變，機(jī)體的凝血功能和血管內(nèi)皮功能亦變發(fā)生改變[7]。目前，臨床治療主要采取降血糖和蛋白尿等對(duì)癥支持治療，尚無(wú)針對(duì)凝血和血管內(nèi)皮方面的特效療法，因此，探究一種改善糖尿病腎病患者凝血和血管內(nèi)皮狀況的治療方案已成為臨床研究的重點(diǎn)課題。

近年，研究[8-9]發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白溶解系統(tǒng)在維持體內(nèi)血液通暢中具有關(guān)鍵的作用，其中，t-PA可降解纖維蛋白，而PAI-1則會(huì)抑制t-PA表達(dá)，嚴(yán)重影響纖維蛋白溶解系統(tǒng)。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，多數(shù)糖尿病腎病患者在長(zhǎng)期高血糖、高胰島素水平的狀態(tài)下，會(huì)使體內(nèi)t-PA水平處于較低的水平、PAI-1處于較高的水平，二者的表達(dá)失衡，促使纖維蛋白溶解的抑制表現(xiàn)更明顯。此外，血管內(nèi)皮功能異常也同樣參與了疾病的進(jìn)程，而TM是來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的糖蛋白，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，可溶性TM片段表達(dá)上調(diào)；vWF則能對(duì)血小板黏附于血管受損部位能夠產(chǎn)生介導(dǎo)作用，若微血管發(fā)生病變，機(jī)體vWF的表達(dá)會(huì)上調(diào)；ET是一種縮血管肽物質(zhì)，與患者糖化血紅蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)[11]。

本組資料顯示，兩組患者治療后的FPG、2h PG、HbA1c、BUN、Scr和24 h Upro均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，提示血必凈注射液可有效改善糖尿病腎病患者紊亂的糖代謝，緩解腎功能損傷，這與曹莉等[12]的研究結(jié)果一致，究其原因是血必凈注射液的主要成分為紅花黃色素、川芎嗪、丹參素及赤芍等，可通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)等變化減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗，改善細(xì)胞膜流動(dòng)性，從而減輕高血糖對(duì)腎微血管的損傷；還可擴(kuò)張腎動(dòng)脈血管，明顯改善腎臟微循環(huán)和腎血流量，同時(shí)還能降低蛋白尿，起到減輕腎臟炎性反應(yīng)[13]。此外，兩組患者治療后的Lp-A和AT-Ⅲ均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組；t-PA和PAI-1均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；TM、vWF和ET均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組。這說(shuō)明血必凈注射液可有效促進(jìn)糖尿病腎病患者機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)平衡的恢復(fù)，并改善血管內(nèi)皮功能，這與顧珮瑜等[14]的研究結(jié)果相似，原因是血必凈注射液所含的川芎嗪成分可直接抑制紅細(xì)胞聚集、鈣離子拮抗、降低血小板凝聚性，起到恢復(fù)凝血纖溶系統(tǒng)的作用[14]；丹參素能消除自由基、提高纖維蛋白溶解性，并促進(jìn)血管內(nèi)皮松弛因子的釋放，發(fā)揮改善血管內(nèi)皮功能的作用[15]。

綜上所述，血必凈注射液可有效改善糖尿病腎病患者紊亂的糖代謝，緩解腎功能損傷，促進(jìn)機(jī)體凝血纖溶系統(tǒng)平衡的恢復(fù)，并改善血管內(nèi)皮功能，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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