劉方睿 余澤波

摘 要：肝病患者經(jīng)常因?yàn)樽陨砟蜃雍铣墒茏瑁瑢?dǎo)致凝血功能失調(diào)，進(jìn)而延長(zhǎng)血漿凝血時(shí)間，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床上主要通過(guò)輸注冰凍血漿、冷沉淀及血小板等糾正其凝血功能障礙。然而，輸血時(shí)間及輸血成分的選擇目前尚未形成統(tǒng)一定論。若不及時(shí)輸血，則有面臨大出血的風(fēng)險(xiǎn)；而不合理輸血，勢(shì)必會(huì)浪費(fèi)血液資源、增加通過(guò)血液制品傳播疾病的危害性。血栓彈力圖作為近幾年發(fā)展迅速的一種便捷、即時(shí)的評(píng)估全血凝血功能的檢測(cè)方法，通過(guò)觀察全血從形成血栓到血栓溶解全過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化，綜合有效地評(píng)估肝病患者凝血功能，并科學(xué)、合理地指導(dǎo)臨床用血。本文旨在針對(duì)TEG用于評(píng)估肝病患者凝血功能和指導(dǎo)個(gè)體化用血兩方面作一綜述，以期為臨床工作提供借鑒與參考。

關(guān)鍵詞：血栓彈力圖；肝??；凝血功能；輸血指導(dǎo)

中圖分類號(hào)：R457.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.08.014

文章編號(hào)：1006-1959（2018）08-0042-04

Evaluation of Blood Coagulation in Patients with Liver Disease by Thromboelastogram and Research Progress on Blood Transfusion

LIU Fang-rui，YU Ze-bo

（Department of Blood Transfusion，The First Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Patients with liver disease are often blocked by their own clotting factor synthesis，leading to coagulation dysfunction， thereby prolonging plasma clotting time and increasing the risk of bleeding.Clinically，coagulation dysfunction is mainly corrected by infusion of frozen plasma，cryoprecipitate，and platelets.However，the choice of blood transfusion time and blood transfusion components has not yet reached a consensus.If blood transfusions are not given in time，there is a risk of major bleeding； unreasonable blood transfusions are bound to waste blood resources and increase the danger of spreading diseases through blood products.The thrombo-elasticity chart has been rapidly developed in recent years as a convenient and timely method for the assessment of coagulation function in whole blood.By observing the dynamic changes in the whole process of blood formation from thrombosis to thrombolysis， comprehensively and effectively evaluate coagulation function in patients with liver disease.And scientifically and reasonably guide clinical blood use.This article aims to review the two aspects of TEG for assessing coagulation function in patients with liver disease and guiding individualized use of blood in order to provide reference for clinical work.

Key words：Thromboelastogram；Liver disease；Coagulation；Transfusion guidance

肝臟因其自身特殊的合成-降解促凝和抗凝物質(zhì)的功能，成為人體凝血系統(tǒng)中最重要的臟器。而肝病患者因?yàn)楦渭?xì)胞的損害，致使凝血功能紊亂，臨床上不僅可能誘發(fā)出血，同時(shí)還可能導(dǎo)致血栓形成。傳統(tǒng)凝血功能檢查仍存在局限性，嚴(yán)重干擾了醫(yī)生對(duì)肝病患者的治療。而血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）的運(yùn)用能夠有效評(píng)估肝病患者的凝血全貌，為臨床提供客觀、全面的數(shù)據(jù)。本綜述將從肝病患者的凝血特點(diǎn)入手，回顧TEG在肝病患者凝血功能評(píng)估和指導(dǎo)臨床用血方面進(jìn)行闡釋。

1肝病患者的凝血特點(diǎn)

1.1肝病患者的凝血機(jī)制 肝臟主要通過(guò)合成大量凝血因子（除Ⅷ、Ⅸ因子外），清除血液中過(guò)多的抗凝物質(zhì)，從而維持人體內(nèi)凝血-抗凝功能的穩(wěn)態(tài)。對(duì)于肝病患者而言，由于肝細(xì)胞不同程度的損害，主要通過(guò)以下三個(gè)方面干擾人體內(nèi)凝血和抗凝系統(tǒng)的平衡：①蛋白質(zhì)的合成降低，使凝血因子（如Ⅱ、Ⅴ、Ⅺ、Ⅻ）分泌不足，進(jìn)而導(dǎo)致獲得性凝血功能紊亂；②相關(guān)維生素K依賴性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）前體無(wú)法獲取充足的維生素K，致使其無(wú)法活化形成有效的凝血因子，加重凝血功能障礙；③肝素酶的合成降低，誘導(dǎo)肝素失去活性，引發(fā)血液中類肝素等抗凝物質(zhì)蓄積，使得血液常處于低凝狀態(tài)。而當(dāng)肝損害加重，出現(xiàn)脾亢或DIC時(shí)，則會(huì)從增加血小板消耗，纖溶功能紊亂等多方面破壞體內(nèi)凝血功能，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。最終，上述因素均可引起傳統(tǒng)凝血功能檢查指標(biāo)的延長(zhǎng)[1，2]。

1.2肝病患者凝血功能障礙表現(xiàn) 肝臟是人體產(chǎn)生凝血因子最重要的臟器。肝硬化患者體內(nèi)不僅僅呈現(xiàn)出低濃度的凝血因子，而且抗凝物質(zhì)水平也明顯下降，致使病情處于穩(wěn)定狀態(tài)的肝病患者對(duì)出血及止血的動(dòng)態(tài)平衡更加敏感。

既往研究認(rèn)為，獲得性凝血功能紊亂誘發(fā)的出血是急、慢性肝病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。然而，全身血液高凝狀態(tài)同樣也會(huì)引發(fā)血栓形成。有學(xué)者表明[3]，對(duì)于肝病患者而言，出血往往歸咎于血小板合成障礙，凝血因子分泌減少以及纖溶亢進(jìn)等；血栓形成則可能和抗凝蛋白C、S的合成表達(dá)降低有關(guān)。不過(guò)，這樣的解釋相對(duì)局限，沒(méi)有綜合地將整個(gè)凝血功能障礙發(fā)生發(fā)展的動(dòng)態(tài)過(guò)程闡述清楚。肝病患者發(fā)生出血事件主要表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張破裂出血，但這并非凝血功能異常導(dǎo)致，而是門脈高壓引發(fā)食管-胃底血流動(dòng)力學(xué)改變和血管畸形破裂出血。對(duì)于發(fā)生瘀斑、紫癜、口鼻出血、月經(jīng)過(guò)多，以及侵襲性操作導(dǎo)致的出血，可能與凝血功能障礙有關(guān)；若患者短期內(nèi)曾輸注大量血液制品，也應(yīng)考慮一過(guò)性CVP升高導(dǎo)致出血[4]。另外，肝病患者發(fā)生血栓事件時(shí)有報(bào)道。因此，研究者提出“凝血再平衡”的新觀點(diǎn)[5，6]，即臨床傳統(tǒng)凝血功能檢查提示患者血液低凝，但由于凝血及抗凝因子同等程度的降低，致使其凝血功能維持在相對(duì)平衡的狀態(tài)上。事實(shí)上，這種平衡關(guān)系十分脆弱，并不能預(yù)防出血發(fā)生和血栓形成。所以，我們需要更加充分的凝血信息來(lái)制定相應(yīng)的預(yù)防方案。

2血栓彈力圖（TEG）

早在1948年，德國(guó)人Harter發(fā)明了血栓彈力圖，隨后便廣泛應(yīng)用于臨床各個(gè)系統(tǒng)。與傳統(tǒng)凝血功能檢查不同的是，TEG不僅反映了血漿、全血細(xì)胞及血小板之間的相互作用，同時(shí)還記錄了血凝塊從形成-強(qiáng)化-穩(wěn)定-溶解的動(dòng)態(tài)變化的全過(guò)程，具有采血量少、操作便捷、檢驗(yàn)耗時(shí)短等優(yōu)點(diǎn)[7]。TEG檢測(cè)常用的5個(gè)指標(biāo)分別是凝血反應(yīng)時(shí)間（R）、血凝形成時(shí)間（K）、血塊形成速率（α角）、最大振幅（MA）、纖溶指數(shù)（LY30）：①R：凝血開(kāi)始至形成首個(gè)明顯血栓所需要的時(shí)間，一般在3～8 min，主要反映了參與凝血過(guò)程的所有相關(guān)凝血因子之間的相互作用；②K：從首個(gè)明顯血栓形成開(kāi)始，至血凝塊振幅強(qiáng)度超過(guò)20 mm的時(shí)間，參考范圍為1～3 min，主要反映纖維蛋白原的作用；③α角：是指從R點(diǎn)作弧線的最大切線，并與水平線之間形成的夾角，反映從血栓形成血凝塊的速率，正常范圍在53°～72°；④MA：血栓的最大強(qiáng)度，主要反映血小板和纖維蛋白的功能，正常范圍50～70 mm；⑤LY30：MA確定30 min后血凝塊溶解程度，反映纖溶情況，正常范圍為0～8.0%[8]。

2.1血栓彈力圖對(duì)肝病患者凝血功能的評(píng)估 傳統(tǒng)的凝血功能檢查如PT和APTT可以檢測(cè)出肝病患者缺乏凝血因子，同時(shí)PT還可用于評(píng)估肝病的嚴(yán)重程度，判斷患者預(yù)后。但是其缺點(diǎn)也十分明顯：①由于檢測(cè)時(shí)將血小板及其他血細(xì)胞剔除，僅檢測(cè)血漿的凝血功能，無(wú)法全面重現(xiàn)肝病患者體內(nèi)真實(shí)的凝血情況；②PT和APTT反映的是體內(nèi)促凝血因子的凝血過(guò)程，但抗凝血相關(guān)因子及纖溶酶原等凝血-抗凝系統(tǒng)之間的相互作用更加重要。因此，TEG的運(yùn)用可以為臨床醫(yī)生提供肝病患者從血液凝固到纖維蛋白形成的連續(xù)、全面的凝血功能數(shù)據(jù)，綜合地評(píng)估患者的凝血狀況。

陳冠伊[9]等通過(guò)對(duì)164例肝病患者行傳統(tǒng)凝血功能和TEG檢測(cè)對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)MA值和FIB（r=0.655，P<0.001）及MA值和PLT（r=0.629，P<0.001）相關(guān)性最高，但R值和APTT、PT（r=0.248，r=0.227）相關(guān)性不高，可能由于TEG是進(jìn)行全血凝血檢測(cè)，而傳統(tǒng)凝血檢查剔除了血小板及其他血細(xì)胞對(duì)凝血功能的作用，故減弱了兩者的相關(guān)性。另外，該研究發(fā)現(xiàn)TEG檢測(cè)參數(shù)中的R值及K值與患者肝硬化的嚴(yán)重程度和CTP分級(jí)（Child-Turcotte-Pugh）呈正相關(guān)性，因?yàn)镽值反映的是參與凝血過(guò)程的所有相關(guān)凝血因子之間的相互作用，當(dāng)肝硬化程度加重，CTP分級(jí)加大，凝血因子進(jìn)一步減少，R值也隨之延長(zhǎng)。

曾艷麗[10]等通過(guò)TEG對(duì)107例不同程度肝硬化患者凝血功能進(jìn)行分析評(píng)估發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝硬化患者凝血功能達(dá)到新的低水平平衡狀態(tài)時(shí)，PT、APTT、TT及INR變化不能反映此狀態(tài)。而TEG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)R值、K值、α角、MA值和LY30比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），更能驗(yàn)證TEG在預(yù)測(cè)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)上較傳統(tǒng)凝血檢查更加敏感，并真實(shí)地反映出肝病患者體內(nèi)凝血狀況。

2.2血栓彈力圖在指導(dǎo)肝病患者臨床用血中的應(yīng)用 目前越來(lái)越多的肝病患者不需要通過(guò)輸注新鮮冰凍血漿（FFP）或者冷沉淀及血小板等糾正其凝血功能異常，甚至有報(bào)道顯示，即使類似于肝移植等重大手術(shù)，術(shù)前發(fā)現(xiàn)INR值升高，也可以不用輸注FFP等血液制品而成功完成手術(shù)。實(shí)際上，對(duì)于合并門靜脈高壓的患者，術(shù)前輸注大量血液制品，可能會(huì)因前負(fù)荷增加，門脈高壓嚴(yán)重而增加術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。

綜上所述，傳統(tǒng)的凝血功能檢查并不能有效地指導(dǎo)臨床輸血工作開(kāi)展，對(duì)比結(jié)合TEG的檢查結(jié)果，系統(tǒng)、全面、綜合地了解肝病患者的凝血情況，才能評(píng)判患者目前的凝血功能是否需要進(jìn)行糾正。

Coppell等[12]通過(guò)比較肝素、低分子肝素、達(dá)那肝素處理后的血液標(biāo)本的TEG參數(shù)，與凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶原時(shí)間、抗激活的Ⅹ因子等進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TEG較傳統(tǒng)凝血檢查更能準(zhǔn)確反映肝病患者凝血全貌。提示傳統(tǒng)凝血功能檢查高估了肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)，增加了患者成分輸血概率和由此導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。Barton[13]等進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)對(duì)于肝臟部分切除患者，縱然PT-INR延值長(zhǎng)，但TEG檢查表明患者凝血功能正常，可以避免血漿輸注及預(yù)防性抗凝等不必要措施。

黃茂娟[14]等，余悅嬌等[15]應(yīng)用TEG檢測(cè)臨床患者凝血及輸血情況發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭儌鹘y(tǒng)凝血功能異常，可結(jié)合臨床評(píng)估是否需要輸注血液制品；而一旦TEG檢查異常，如R值延長(zhǎng)時(shí)，則必須對(duì)癥的輸注FFP或凝血酶原復(fù)合物，以此來(lái)糾正因凝血因子活性不足導(dǎo)致的凝血功能障礙，而非輸注血小板或冷沉淀等其他血液制品。

Lesley De Pietri及Marcello Bianchini等[16]對(duì)60例行侵襲性手術(shù)治療肝硬化伴嚴(yán)重凝血功能障礙的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照分析：在TEG組中，若TEG檢查結(jié)果R值>40 min，則輸注FFP降低出血風(fēng)險(xiǎn)，而當(dāng)MA<30 mm時(shí)，則輸注血小板糾正其凝血功能障礙；對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療SOC組則依據(jù)INR和血小板檢查結(jié)果輸注FFP或（和）PLT；最終觀察患者輸血情況及是否發(fā)生出血相關(guān)并發(fā)癥等。研究結(jié)果顯示，TEG組中僅有5例患者輸注血液制品（16.7% vs 100%，P<0.0001），其中無(wú)單純輸注FFP的患者（0 vs 16，P<0.0001），2例患者輸注血小板治療（2 vs 10，P=0.009），3例患者同時(shí)輸注FFP和血小板治療（3 vs 4，P>0.05），而最終僅有1例SOC組的患者發(fā)生出血事件。這更加證實(shí)了TEG的運(yùn)用可以在避免出血事件發(fā)生的基礎(chǔ)上合理地指導(dǎo)臨床輸血治療，避免血液制品的浪費(fèi)[17，18]。

然而TEG并不是在所有情況下均可替代傳統(tǒng)凝血實(shí)驗(yàn)檢查。因?yàn)楹笳呖蓪?duì)凝血過(guò)程中各功能因子直接定量，對(duì)于原發(fā)性凝血纖溶功能障礙的診斷、治療及相關(guān)科研工作仍具有至關(guān)重要的意義[19-21]。因此，合理地結(jié)合TEG與傳統(tǒng)凝血檢查，才能更好地指導(dǎo)臨床工作的開(kāi)展。

3結(jié)語(yǔ)及展望

作為一種即時(shí)反映患者凝血功能的檢測(cè)手段，TEG從凝血、抗凝因子到血小板和纖溶物質(zhì)等具體成分進(jìn)行分析，動(dòng)態(tài)地展現(xiàn)了體內(nèi)凝血系統(tǒng)變化的全過(guò)程。相對(duì)傳統(tǒng)凝血檢查在評(píng)估肝病患者凝血功能上，TEG具有更全面、直觀、快速等優(yōu)點(diǎn)，并為需要臨床用血的患者提供更科學(xué)合理的輸血指導(dǎo)。但是目前TEG指導(dǎo)肝病用血的病例仍較少，今后臨床上仍需要大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行更深層次的對(duì)比研究，為臨床上TEG指導(dǎo)肝病患者合理用血提供更有力的證據(jù)。

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收稿日期：2018-3-20；修回日期：2018-3-23

編輯/楊倩