李日明，沈境宇

（廣東省遂溪縣人民醫(yī)院 腫瘤科，廣東 湛江 524300）

直腸癌是指從齒狀線至直腸乙狀結(jié)腸交界處之間的癌，是消化道最常見的惡性腫瘤之一。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，大眾的飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等發(fā)生了顯著的改變，直腸癌的發(fā)病率也逐年上升，并且發(fā)病年齡明顯前移。由于癥狀的隱匿性，其中約有30%直腸癌患者在確診時(shí)已處于晚期（IV期），失去了進(jìn)一步手術(shù)治療的條件，只能以內(nèi)科治療為主，5年生存率僅為10%[1-2]。近年來，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑（CapeOX）化療方案已廣泛應(yīng)用于臨床，成為治療晚期直腸癌的一線方案[3]。但化療容易發(fā)生耐藥情況，并且出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，造成患者生存質(zhì)量下降，甚至導(dǎo)致部分患者難以耐受而終止治療，從而影響最終療效。中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤，在穩(wěn)定病灶、改善癥狀、提高生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間和減輕治療毒副作用等方面獨(dú)具特色，因此，運(yùn)用中藥及其有效成分進(jìn)行抗腫瘤治療已逐漸成為目前腫瘤綜合治療的一種流行趨勢[4]。參芪扶正注射液具有扶正固本及補(bǔ)氣健脾等功效，在臨床中被廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的綜合治療中，并且療效也較為肯定[5]，但關(guān)于參芪扶正注射液治療晚期直腸癌患者的相關(guān)報(bào)道卻十分不足。為了進(jìn)一步驗(yàn)證參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案的臨床療效，本研究于2013年1月-2015年9月對64例晚期直腸癌患者展開研究，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月-2015年9月在本院進(jìn)行診療的晚期直腸癌患者64例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合《中國腫瘤防治指南》中直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為直腸癌；②TNM分期為Ⅳ期；③經(jīng)外科醫(yī)生評估后認(rèn)為無根治性手術(shù)指征；④年齡≥18歲；⑤卡氏（Karnofsky Performance Status, KPS）評分≥70分；⑥預(yù)期生存期≥3個月；⑦骨髓儲備及心肝腎功能正常；⑧同意參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①因肝腎功能異常無法接受化療；②合并其他惡性腫瘤；③存在精神障礙疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為治療組與對照組，各32例。其中治療組男18例，女14例；年齡41～74歲（中位年齡58歲），局部復(fù)發(fā)10例、肝轉(zhuǎn)移5例、肺轉(zhuǎn)移4例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移7例、其他部分轉(zhuǎn)移6例；對照組男20例，女12例；年齡39～73歲（中位年齡57歲），局部復(fù)發(fā)12例、肝轉(zhuǎn)移4例、肺轉(zhuǎn)移6例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例及其他部分轉(zhuǎn)移5例。兩組患者在性別、年齡、轉(zhuǎn)移部位及治療前KPS評分等資料的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均采用CapeOX化療方案，即奧沙利鉑注射液（艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：H20000337）130 mg/m2，加入250 ml 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注2～5 h，第一天；卡培他濱片（希羅達(dá)，上海羅氏制藥公司生產(chǎn)，批號：H20073024）1 250 mg/m2，口服，2次/d，連續(xù)使用14 d，每3周為一個療程。治療組在CapeOX化療方案的基礎(chǔ)上，予以參芪扶正注射液（麗珠集團(tuán)利民制藥廠生產(chǎn)，批號：）250 ml靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)使用7 d。所有患者在完成第3個療程化療結(jié)束后1～2周內(nèi)評估近期臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 所有患者化療前均進(jìn)行實(shí)體腫瘤基線測量，采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）評估臨床療效[6]，分為：①完全緩解（complete response,CR）：所有目標(biāo)病灶消失并維持4周以上；② 部分緩解（partial response, PR）：病灶體積縮小50%以上并維持4周以上；③病灶穩(wěn)定（stable disease, SD）：病灶體積縮小50%以下或增大不超過25%并維持4周以上；④病灶進(jìn)展（progressive disease, PD）：病灶體積增大25%以上或出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；控制率 =（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 生存質(zhì)量 采用KPS評分標(biāo)準(zhǔn)對患者治療前后的生存質(zhì)量進(jìn)行評估：治療后KPS評分較治療前增加≥10分為提高；治療后KPS評分較治療前增加或減少＜10分為穩(wěn)定；治療后KPS評分較治療前減少≥10分為減低[7]。改善率=提高/總例數(shù)×100%；穩(wěn)定率=（提高+穩(wěn)定）/總例數(shù) ×100%。

1.3.3 不良反應(yīng) 按WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)對化療后不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)，分為0～I(xiàn)V度[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)滿足統(tǒng)計(jì)條件后，組內(nèi)計(jì)量資料前后變化采用配對t檢驗(yàn)，組間計(jì)量資料的差異比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的對比

治療3個療程后，治療組CR10例（31.3%），PR11例（34.4%），SD8例（25.0%），PD3例（9.3%）；對照組CR5例（15.6%），PR7例（21.9%），SD14例（43.8%），PD6例（18.8%）。 在 臨 床治療總有效率的比較上，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)為治療組顯著優(yōu)于對照組（P ＜0.05）；但在控制率的比較上，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床療效的比較 例

2.2 兩組患者生存質(zhì)量的對比

治療后，治療組生存質(zhì)量KPS評分提高17例（53.1%），穩(wěn)定10例（31.3%），減少5例（15.6%）；對照組提高8例（25.0%），穩(wěn)定15例（46.9%），減少9例（28.1%）。在生存質(zhì)量改善率的比較上，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)為治療組顯著優(yōu)于對照組（P ＜0.05）；但在生存質(zhì)量穩(wěn)定率的比較上，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者生存質(zhì)量的比較結(jié)果 例

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的對比

兩組均有部分患者在化療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要為I級和II級，極少數(shù)患者出現(xiàn)III級和IV級，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究的情況。與化療相關(guān)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、腹瀉、神經(jīng)毒性、肝功能損害和脫發(fā)等。治療組白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），其余不良反應(yīng)兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)的比較結(jié)果 例

3 討論

晚期直腸癌患者化療的主要目的在于控制病灶轉(zhuǎn)移、提高患者生存質(zhì)量和延長生存時(shí)間。奧沙利鉑在細(xì)胞內(nèi)通過與DNA交聯(lián)，形成DNA復(fù)合物，進(jìn)而終止腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抑制腫瘤的效果[9]。卡培他濱是5-氟尿嘧啶（5-Fu）的前提物質(zhì)，口服后被人體快速吸收，在肝細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase, TP）等多種酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-Fu。由于TP在癌組織中高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)較低，因此，卡培他濱可特異性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗腫瘤的療效，而對正常組織細(xì)胞作用較小，安全性高[10]。奧沙利鉑和卡培他濱具有一定協(xié)同作用，兩者聯(lián)合的CapeOX化療方案也是目前治療晚期直腸癌的代表性方案之一，有研究表明CapeOX化療方案可將晚期直腸癌患者的中位生存期提高至12～24個月[11]。但由于晚期直腸癌患者機(jī)體免疫力低下，身體狀況較差，臨床癥狀多，伴隨著化療帶來的一系列不良反應(yīng)，導(dǎo)致單純化療并沒有完全改變晚期直腸癌總體療效不理想的整體局面[12]。因此，在化療期間選擇其他聯(lián)合用藥來減輕不良反應(yīng)、提高患者生存質(zhì)量和療效，成為臨床上關(guān)注的重要問題。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：腫瘤的本質(zhì)在于“正虛”，即正氣虛損、正邪二氣交爭始終貫穿于腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，當(dāng)體內(nèi)正氣不足，六淫邪毒易于侵入，以致氣滯、血瘀、痰凝、濕聚及熱毒等多種病理產(chǎn)物相互搏結(jié)，蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，日久積漸而成有形之腫塊[13]。此外，化療在滅殺腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會殺傷正常組織細(xì)胞，患者經(jīng)歷了化療后，已是正氣大虧，臟器虛衰，無力抗邪[14]。所以，中醫(yī)在惡性腫瘤的治療過程中倡導(dǎo)扶正培本的原則。參芪扶正注射液是一種純中藥制劑，由黨參、黃芪提取物組成。黨參富含人參皂苷，可補(bǔ)脾養(yǎng)胃、健氣養(yǎng)血，且健脾運(yùn)而不燥，滋胃陰而不濕，養(yǎng)血而不偏滋膩，常用于中氣不足、肺氣虧虛、氣津兩傷之證。黨參不僅具有較高的抗腫瘤活性，還可調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)顯著提高患者的免疫力。已有研究表明，黨參提取物對正常免疫狀態(tài)下的小鼠作用不明顯，但對于免疫功能抑制狀態(tài)小鼠能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，提升淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，從而明顯增強(qiáng)免疫功能，提示黨參在機(jī)體內(nèi)可根據(jù)機(jī)體的不同免疫狀態(tài)，起免疫調(diào)節(jié)作用[15]。黃芪的主要成分為黃芪多糖，功效益氣升陽、益氣固表、利水消腫，具有增強(qiáng)免疫功能、提高巨噬細(xì)胞活性等作用，還能促進(jìn)骨髓細(xì)胞生成、發(fā)育和成熟，促進(jìn)血細(xì)胞水平恢復(fù)正常[16-17]。兩者合用可益氣扶正，與化療藥物聯(lián)用還具有減毒增效之功。參芪扶正注射液已在臨床上應(yīng)用于多種惡性腫瘤的綜合治療中，證實(shí)其可改善腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高臨床療效和生存質(zhì)量，并降低毒副作用[5,18]。此外，參芪扶正注射液也在臨床上開始逐步應(yīng)用于結(jié)直腸癌的綜合治療中，如賈春英等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與單純接受FOLFOX4方案治療的晚期直腸癌患者相比較，使用參芪扶正注射液聯(lián)合FOLFOX4治療方案的臨床療效更優(yōu)，同時(shí)能明顯改善患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及白細(xì)胞介素12（IL-12）水平，提高機(jī)體的免疫功能，降低不良反應(yīng)的發(fā)生情況；劉敏等[14]也發(fā)現(xiàn)，參芪扶正注射液聯(lián)合伊立替康和西妥西單抗治療晚期直腸癌具有較好的臨床療效，可調(diào)節(jié)患者的免疫功能，同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量。

盡管目前已有參芪扶正注射液應(yīng)用于晚期直腸癌患者的相關(guān)報(bào)道，但由于數(shù)量較少，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，尚未有參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX方案治療晚期直腸癌患者的相關(guān)報(bào)道。因此，有必要開展相關(guān)研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證參芪扶正注射液治療晚期直腸癌的效果。本研究納入64例晚期直腸癌患者，均接受CapeOX方案化療，且治療組結(jié)合參芪扶正注射液輔助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管兩組控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組有效率顯著優(yōu)于對照組，提示參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案能提高晚期直腸癌患者的近期治療效果。通過評估兩組患者治療前后KPS評分發(fā)現(xiàn)，治療前，兩組患者KPS評分無顯著性差異，但治療后，治療組KPS評分改善率明顯優(yōu)于對照組，提示，參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案可改善晚期直腸癌患者的行為狀態(tài)和活動情況。此外，兩組患者在治療過程中均有不良反應(yīng)發(fā)生，但治療組白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率更低于對照組，說明參芪扶正注射液能顯著減低晚期直腸癌化療期間的不良反應(yīng)，與鄒勁林等[20]的報(bào)道結(jié)果相一致。

綜上所述，參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案治療晚期直腸癌可顯著提高有效率，提高患者的生存質(zhì)量，減少化療引起的不良反應(yīng)，是一種較好的肝癌輔助治療藥物。由于受研究時(shí)間的限制，本研究的樣本量較小，未能進(jìn)行長時(shí)間隨訪，導(dǎo)致研究結(jié)果存在片面性，因此，還需納入更多的病例和延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步探討參芪扶正注射液聯(lián)合CapeOX化療方案治療晚期直腸癌的遠(yuǎn)期療效，從而為臨床治療提供參考。

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