徐彩紅 張慧 阮云洲 高雨龍 張修磊 侯雙翼 彭穎 李建偉 胡慧懿 李仁忠

耐多藥肺結(jié)核是由至少對異煙肼和利福平兩種最主要的一線抗結(jié)核藥物同時耐藥的結(jié)核分枝桿菌感染導致的肺結(jié)核[1]。耐多藥肺結(jié)核不僅是嚴重的公共衛(wèi)生問題，也是嚴重的社會問題。我國是全球30個耐多藥肺結(jié)核高負擔國家之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2015年中國新發(fā)耐利福平患者5.7萬例，位居全球第2位[2]。我國自2008年開始在全球基金支持下開展了耐多藥肺結(jié)核規(guī)范化治療的試點，并逐步在全國范圍內(nèi)擴展。為了評價我國開展耐多藥肺結(jié)核防治工作的成效，并為“十三五”期間進一步完善中國耐多藥肺結(jié)核防治政策和措施提供依據(jù)，筆者對2010—2011年期間內(nèi)蒙古、山東、河南、湖北、浙江和廣東等六省(自治區(qū))耐多藥肺結(jié)核診斷和治療的情況進行了回顧分析。

資料和方法

一、研究對象

對2010年1月至2011年12月，在內(nèi)蒙古、山東、河南、湖北、浙江和廣東等六省(自治區(qū))全球基金耐多藥肺結(jié)核項目點對就診的19 056例耐多藥肺結(jié)核高危人群進行篩查，高危人群主要包括：慢性患者和復治失敗患者、復治患者(包括復發(fā)者、返回者、初治失敗者及其他)、初治2個月末陽性者，以及耐多藥肺結(jié)核患者的密切接觸者。收集確診為耐多藥肺結(jié)核患者的診斷、治療及轉(zhuǎn)歸情況信息。

二、診斷和治療

1.實驗室診斷：留取耐多藥肺結(jié)核可疑者痰標本，在縣(區(qū))級實驗室進行分枝桿菌羅氏培養(yǎng)，將陽性菌株送至通過熟練度測試的地市級結(jié)核病實驗室開展藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。藥敏試驗采用比例法，操作步驟參照《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》執(zhí)行[3]。藥敏試驗藥品包括異煙肼、利福平、氧氟沙星和卡那霉素。耐藥判斷標準：耐藥百分比(%)=含藥培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)/對照培養(yǎng)基上生長的菌落數(shù)×100%；若耐藥百分比>1%，則認為受試菌對該抗結(jié)核藥物耐藥。耐多藥指至少對異煙肼和利福平同時耐藥[1]。

2.治療與隨訪：地市級耐多藥肺結(jié)核診療專家小組評估患者情況，決定是否納入項目治療?；颊咧委熐熬炇鹬橥鈺?。采用住院治療和門診治療相結(jié)合的治療策略，以標準化方案6Z-Km(Am,Cm)-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-Cs(PAS)-Pto為主。方案可結(jié)合患者治療史、藥敏試驗結(jié)果和藥物不良反應進行適當調(diào)整。注射期每個月檢查患者痰涂片、痰培養(yǎng)、肝功能和血尿常規(guī)；非注射期每2個月檢查1次。并根據(jù)用藥情況對患者血電解質(zhì)、促甲狀腺素及聽力、視野等進行定期監(jiān)測[4]。

3.治療轉(zhuǎn)歸：包括治療成功和不良結(jié)局，其中，治療成功是指治愈和完成治療；不良結(jié)局包括治療失敗、死亡、失訪和未評估[4]。

三、數(shù)據(jù)收集

由中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心設(shè)計專題結(jié)構(gòu)式調(diào)查表，各項目地市負責填寫，內(nèi)容主要來源于耐多藥肺結(jié)核可疑者登記本、患者登記本等。省級疾病預防控制中心負責收集、匯總、核對所轄項目地市數(shù)據(jù)并上報，由中國疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制中心匯總數(shù)據(jù)并復核。

四、統(tǒng)計學處理

應用Excel 2013軟件錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計算不同登記分類、年齡段、性別患者的耐多藥率、6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率、治療成功率，并進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、耐多藥肺結(jié)核診斷情況

共篩查耐多藥肺結(jié)核高危人群19 056例，培養(yǎng)陽性15 380例(80.7%)，確診耐多藥肺結(jié)核2338例，耐多藥肺結(jié)核檢出率為12.3%(2338/19 056)。其中，復治失敗者耐多藥肺結(jié)核檢出率最高，為47.1%(415/882)；復發(fā)患者中檢出的耐多藥肺結(jié)核患者的絕對數(shù)最高，占32.3%(756/2338)；男性耐多藥肺結(jié)核患者占72.3%(1690/2338)；25～44歲年齡組耐多藥肺結(jié)核檢出率最高，為15.3%(956/6248)，檢出的耐多藥肺結(jié)核患者也最多，占總數(shù)的40.9%(956/2338)，見表1。

表1 我國六省(自治區(qū))全球基金項目地區(qū) 耐多藥肺結(jié)核檢出情況

二、耐多藥肺結(jié)核治療情況

1.納入治療情況：確診的2338例耐多藥肺結(jié)核患者中，1599例患者納入項目治療，納入治療率為68.4%。739例患者未納入項目治療的主要原因包括：拒治147例(19.9%)，死亡94例(12.7%)，失訪92例(12.4%)，藥物無法組成有效方案50例(6.8%)，接受其他項目治療25例(3.4%)，其他原因331例(44.8%)。

2.治療6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率及影響因素分析：納入治療的1599例患者治療6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率為63.9%(1022/1599)。初治患者治療6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率(70.8%，206/291)明顯高于復治失敗患者(56.5%，187/331)和其他患者(61.5%，158/257)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=17.11，P=0.009)；男性和女性治療6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學意義；隨著年齡的增長，耐多藥肺結(jié)核患者治療6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率逐步下降，0～24歲年齡組痰菌陰轉(zhuǎn)率(72.2%，130/180)明顯高于45～64歲組(62.0%，376/606)和65歲以上年齡組(44.5%，69/155)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=36.20，P<0.01)，見表2。

3.患者轉(zhuǎn)歸及影響因素分析：納入治療的1599例患者治療成功率為43.2%(691/1599)。初治患者治療成功率(48.5%，141/291)明顯高于復治失敗患者(38.1%，126/331)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=15.37，P=0.018)；女性患者治療成功率(47.4%，213/449)高于男性患者(41.6%，478/1150)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.54，P=0.033)；隨著年齡的增長，患者治療成功率逐步下降，0～24歲組治療成功率(54.4%，98/180)明顯高于45～64歲組(38.4%，233/606)和65歲以上組(23.2%，36/155)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=49.83，P<0.01)，見表3。

討 論

耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生有微生物、臨床及規(guī)劃方面的原因。從微生物學的觀點來看，耐藥是基因引起的藥物對突變菌的效力降低造成的；從臨床和規(guī)劃方面來看，不充分或者不正確的治療是導致結(jié)核分枝桿菌患者體內(nèi)的耐藥突變菌變成優(yōu)勢菌。此外，耐藥菌株在人群中的播散也是產(chǎn)生耐藥患者的重要來源[1]。本研究結(jié)果顯示，復治患者耐多藥率遠高于初治患者，尤其是復治失敗患者高達47.1%，遠高于文獻[5]報道結(jié)果，充分表明不規(guī)則治療是造成耐藥產(chǎn)生的重要原因[6]。這就要求政府、社會、家庭、醫(yī)療機構(gòu)和患者個人等共同配合，充分認識結(jié)核病規(guī)則服藥、全程督導管理的重要性，切實提高結(jié)核病患者治療的依從性和治療的規(guī)范性，從而減少繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生。與此同時，需要加強感染控制防護，做好耐藥患者的隔離工作，降低耐藥結(jié)核病的進一步傳播。值得引起重視的是，25～44歲年齡組患者耐藥率和耐藥患者數(shù)均最高，這與我國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果顯示的耐多藥肺結(jié)核患者中青壯年患者比例較高的結(jié)果一致[5]。這個年齡段的患者無論從家庭和社會來講都是主要的勞動力，并且這部分患者流動性相對較大，治療依從性差，中斷治療的風險大，勢必造成患者一旦患病后發(fā)生耐藥的風險較大。

表2 我國六省(自治區(qū))全球基金項目地區(qū)納入治療患者治療6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)情況

表3 我國六省(自治區(qū))全球基金項目地區(qū)納入治療患者轉(zhuǎn)歸影響因素分析

耐多藥肺結(jié)核診斷周期長，不良反應多，治療成本高，導致確診的耐多藥肺結(jié)核患者納入治療比例較低。本研究中確診患者約68%納入項目治療，患者拒治、死亡和失訪是造成納入率低的主要原因。這就提示，一方面需要逐步推廣快速耐藥診斷技術(shù)，從而縮短診斷時間，減少在等待診斷結(jié)果過程中患者的死亡和失訪；此外，將耐多藥肺結(jié)核診療納入醫(yī)療報銷目錄，并提高報銷比例，降低患者負擔也是減少患者拒治的重要舉措。

本次研究采用的標準化方案治療耐藥結(jié)核病總體效果不太理想，治療成功率僅為43.2%，低于杜建等[7]通過文獻綜述統(tǒng)計的耐多藥肺結(jié)核平均治療成功率(61.2%)，也低于北京市報道的耐多藥肺結(jié)核患者治愈率(63.4%)[8]；與廣東省耐多藥肺結(jié)核患者治療成功率(47.06%)大致相近[9]。本次研究結(jié)果顯示，復治失敗患者耐多藥治療成功率明顯低于初治患者，差異有統(tǒng)計學意義，提示對于復治失敗肺結(jié)核患者診斷出的耐多藥肺結(jié)核患者采用標準化二線藥物方案治療效果不理想，臨床診療過程中應該根據(jù)患者基本情況酌情考慮個體化治療方案；同時，治療過程中需要加強監(jiān)測，對于早期療效不佳的患者進行二線藥物藥敏試驗，早期發(fā)現(xiàn)廣泛耐藥患者，及早更改治療方案，提高治愈率。研究還發(fā)現(xiàn)，女性、低年齡組患者治療成功率明顯高于男性和高年齡組。杜雨華等[10]也曾報道女性患者治療失敗率低于男性。究其原因，耐多藥肺結(jié)核患者大多在農(nóng)村，而男性作為家庭主要的經(jīng)濟收入來源，治療依從性比較差，更容易發(fā)生中斷治療情況，導致其治療成功率低于女性。此外，隨著年齡的增長，耐多藥肺結(jié)核患者治療6個月末痰菌陰轉(zhuǎn)率及治療成功率都呈下降趨勢。究其原因，可能由于隨著年齡增長，患者各種并發(fā)癥發(fā)生率增加，自身免疫力降低等因素會影響到患者的治療效果。這也提示我們應進一步提高復治失敗患者、男性、老年人等重點人群的耐多藥結(jié)核病的治療效果。

[1] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2008.

[2] World Health Organization. Global tuberculosis report 2016. Geneva: World Health Organization, 2016.

[3] 中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預防控制局,中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司,中國疾病預防控制中心. 中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版). 北京: 中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社, 2009: 42．

[4] World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision. Geneva: World Health Organization, 2014: 5.

[5] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報告(2007—2008年). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2010.

[6] 劉榮梅, 高孟秋, 秦世炳, 等. 耐多藥肺結(jié)核危險因素的病例對照研究. 中國防癆雜志, 2015, 37(8): 853-858.

[7] 杜建, 徐彩紅, 李琦, 等. 不同類型治療方案耐多藥結(jié)核病效果文獻分析. 中國防癆雜志, 2010, 32(8): 421-426.

[8] 洪峰, 高志東, 李波, 等. 北京市耐多藥肺結(jié)核控制5年結(jié)果分析. 中國防癆雜志, 2013, 35(9): 706-710.

[9] 吳惠忠, 尹建軍, 鐘耐容, 等. 廣東省全球基金耐多藥結(jié)核病項目階段性實施情況分析. 中國防癆雜志, 2013, 35(10): 799-802.

[10] 杜雨華, 盧次勇, 陳其琛. 廣州市涂陽肺結(jié)核患者治療失敗及病死的影響因素分析.中國防癆雜志, 2007, 29(3): 226-229.