吳碧彤 陶嵐 黎燕瓊 劉國標(biāo) 鐘靜 江坤洪 何立乾 譚守勇

根據(jù)2017年WHO[1]全球結(jié)核病報告指出，耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)仍然是一項公共衛(wèi)生危機，并對衛(wèi)生安全構(gòu)成了嚴(yán)重威脅；2016年估計有60萬例新發(fā)利福平耐藥患者和49萬例MDR-PTB患者，超過50%的患者在印度、中國和俄羅斯，但在這些患者中僅有10萬例(約20%)患者接受治療，而且MDR-PTB患者的全球治療成功率很低，僅為54%[1]。復(fù)治患者是MDR-TB產(chǎn)生的主要因素[2]，但由于復(fù)治患者類型不同、既往用藥史不同，其發(fā)生耐藥的類型及耐多藥率也不同，對患者治療轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生重要影響[3]，故采取何種有效化療方案治療復(fù)治患者對于減少MDR-TB患者的產(chǎn)生意義重大。

我國自1991年實施“世界銀行貸款中國結(jié)核病控制項目”以來，一直參考WHO推薦的復(fù)治肺結(jié)核短程化療方案(2H-R-Z-E-S/6H-R-E)[4]。但有研究顯示，283例首次復(fù)治肺結(jié)核患者采用該短程化療方案的治愈率為74.9%，但其中14.8%的MDR-PTB患者的治愈率僅為26.2%[5]，提示長期單一的短程化療方案可能并不適合所有MDR-PTB患者的治療。隨著全球基金“耐多藥標(biāo)準(zhǔn)化治療方案項目”的實施，眾多復(fù)治結(jié)核病患者接受此方案治療，但標(biāo)準(zhǔn)化方案療程長，且方案中使用的二線抗結(jié)核藥物有較高的毒性，甚至產(chǎn)生致死、致殘性問題[6]，導(dǎo)致患者依從性差。為探討首次復(fù)治MDR-PTB的最佳治療方案，筆者通過前瞻性病例對照研究方法探討短程和耐多藥標(biāo)準(zhǔn)化治療方案對首次復(fù)治MDR-PTB的近遠(yuǎn)期臨床療效，為臨床診治提供參考。

對象和方法

1.患者選擇：選取廣州市胸科醫(yī)院門診部2009年3月至2014年3月診治的既往有結(jié)核病病史、常規(guī)一線抗結(jié)核藥物治療超過1個月、經(jīng)抗酸桿菌痰涂片鏡檢(簡稱“涂片法”)、BACTEC MGIT 960系統(tǒng)培養(yǎng)(簡稱“MGIT 960培養(yǎng)”)及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實的首次復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者236例。所有患者入組時均排除糖尿病、高血壓、肺外結(jié)核、嚴(yán)重心肺功能損傷、免疫缺陷性疾病及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。本組患者均納入全球基金耐藥結(jié)核病治療項目，既往均采用2H-R-Z-E/4H-R方案治療。

2.患者分組：按照隨機數(shù)字表法依就診時間先后將患者分為A、B組，各118例。兩組患者根據(jù)文獻[4]分別進行耐多藥篩查，其中對一線抗結(jié)核藥物均敏感的患者142例，單耐藥及多耐藥肺結(jié)核患者58例，MDR-PTB患者36例。36例MDR-PTB患者中，A組患者(21例)予以復(fù)治短程化療方案(簡稱“短程組”)，男16例，女5例，平均年齡(50.4±15.9)歲；B組患者(15例)給予耐多藥標(biāo)準(zhǔn)化療方案(簡稱“標(biāo)準(zhǔn)組”)，男12例，女3例，平均年齡(40.9±14.4)歲。兩組患者年齡、性別間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.32，P=1.022；Fisher確切概率檢驗，P=0.308)。所有患者均經(jīng)充分告知抗結(jié)核藥物治療方案應(yīng)用的相關(guān)事項并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

3.治療方案：標(biāo)準(zhǔn)組采用6Am-Z-Lfx-PAS(Cs)-Pto/18Z-Lfx-PAS(Cs)-Pto，其中Am(阿米卡星)0.4 g/次，1次/d，肌內(nèi)注射或靜脈注射；Z(吡嗪酰胺)1.5 g/次，1次/d，口服；Lfx(左氧氟沙星)0.5 g/次，1次/d，口服；PAS(對氨基水楊酸)8 g/次，1次/d，口服；Pto(丙硫異煙胺)0.2 g/次，3次/d，口服；Cs(環(huán)絲氨酸)0.25 g/次，2次/d，口服；總療程24個月，替代藥物根據(jù)患者個體情況相應(yīng)替換，包括： Mfx(莫西沙星)0.4 g/次，1次/d，口服；EMB(乙胺丁醇)0.75 g/次，1次/d，口服；Pa(對氨基水楊酸-異煙肼)0.9 g/次，1次/d，口服。短程組方案為(2～3)H-R-Z-E-S/6H-R-E，若治療2個月時痰菌未轉(zhuǎn)陰則延長強化期至3個月，其中H(異煙肼)0.3 g/次，1次/d，口服；R(利福平)0.45 g/次，1次/d，口服；S(鏈霉素)0.75 g/次，1次/d，肌內(nèi)注射。

4.觀察項目：(1)細(xì)菌學(xué)檢查[7]：治療前后每個月檢測3次痰涂片及痰培養(yǎng)，直至療程結(jié)束。療程結(jié)束后每3個月檢測1次痰涂片及痰培養(yǎng)，至治療結(jié)束后的36個月。若痰培養(yǎng)陽性則進一步行菌種鑒定及藥敏試驗。(2)影像學(xué)檢查：治療前、治療中每2個月進行胸部X線或CT檢查。療程結(jié)束后每3～6個月行胸部X線或CT檢查，至治療后36個月[7]。治療前觀察病灶病變程度：①病灶范圍≤2個肺野者為輕度病變；②病灶范圍為2～4個肺野為中度病變；③病灶范圍≥4個肺野為重度病變[8]。(3)藥物不良反應(yīng)：包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、白細(xì)胞計數(shù)低下、聽力下降、關(guān)節(jié)疼痛、甲狀腺功能減退、血小板減少性紫癜、皮疹、頭暈頭痛及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重危及生命的不良反應(yīng)等。(4)治療前及治療中每個月對下列項目進行1次檢查：血常規(guī)、血紅細(xì)胞沉降率、血電解質(zhì)、肝功能、尿素氮、肌酐、血糖及尿常規(guī)。根據(jù)服用的抗結(jié)核藥物適時進行可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)的檢測。

5.療效評定：以實驗室檢查結(jié)核分枝桿菌痰涂片和培養(yǎng)作為療效評定和轉(zhuǎn)歸的主要依據(jù)。(1)痰菌陰轉(zhuǎn)率：以連續(xù)2次痰菌陰轉(zhuǎn)且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)(每次間隔>30 d)。(2)胸部X線攝影檢查結(jié)果判斷：病灶顯著吸收指病灶吸收≥1/2原病灶；吸收指病灶吸收<1/2原病灶；不變指病灶無明顯變化；惡化指病灶增大或播散[7]。空洞閉合指空洞消失或阻塞閉合；縮小指空洞縮小≥1/2原空洞直徑；不變指空洞縮小或增大<1/2原空洞直徑；增大指空洞增大>1/2原空洞直徑[7]。(3)治療轉(zhuǎn)歸：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[7]，分為治愈及完成治療、死亡、失敗及丟失。①治愈：患者完成療程，在療程的后12個月，至少最后5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；或患者完成療程，在療程的后12個月，僅有1次痰培養(yǎng)陽性，其后至少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，其間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重；②完成治療：患者完成規(guī)定的療程，但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢測結(jié)果，未達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)。治愈和完成療程的患者均為治療成功；③死亡：患者在治療過程中因各種原因?qū)е滤劳觯虎苁。悍舷铝袟l件之一：療程的后12個月，最后5次痰培養(yǎng)至少2次陽性；治療最后的3次痰培養(yǎng)中任何1次為陽性；臨床決定提前終止治療者；⑤丟失：因任何原因治療中斷連續(xù)2個月或以上者。

6.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計，計量資料的比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前胸部X線攝影(胸片)檢查結(jié)果比較：兩組患者治療前胸片示病灶范圍及并發(fā)空洞者差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

2.患者治療后痰菌陰轉(zhuǎn)情況：標(biāo)準(zhǔn)組中1例因并發(fā)胰腺癌于抗結(jié)核藥物治療15個月后死亡(痰菌未陰轉(zhuǎn))；1例抗結(jié)核藥物治療1個月后因經(jīng)濟原因拒絕治療丟失；療程結(jié)束時，累計11例患者痰菌陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率為84.6%。短程組療程結(jié)束時，累計18例患者痰菌陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率為85.7%。短程組僅在治療9個月末時的痰菌陰轉(zhuǎn)率較標(biāo)準(zhǔn)組明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者在9個月后及隨訪至36個月時痰菌陰轉(zhuǎn)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。兩組患者療程結(jié)束后隨訪至治療后36個月，均未發(fā)現(xiàn)痰菌復(fù)陽患者。

3.患者病灶吸收情況：療程結(jié)束時，兩組患者病灶吸收情況及空洞變化情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表3，4)。

4. 患者治療轉(zhuǎn)歸情況：所有患者均完成治療方案，且34例完成2年隨訪。療程結(jié)束時，兩組患者治療轉(zhuǎn)歸的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表5)。

5. 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況：兩組患者治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而導(dǎo)致暫停治療，標(biāo)準(zhǔn)組中有1例出現(xiàn)藥物性肝損傷，經(jīng)護肝治療后好轉(zhuǎn)；5例出現(xiàn)尿酸升高，均無關(guān)節(jié)疼痛癥狀，未予處理。短程組中有4例出現(xiàn)尿酸升高，其中1例伴關(guān)節(jié)疼痛，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)；2例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，經(jīng)調(diào)整服藥次數(shù)，癥狀緩解。

表1 兩組患者治療前胸部X線攝影檢查結(jié)果的比較

注統(tǒng)計學(xué)檢驗采用Fisher確切概率法

表2 兩組患者治療后不同時間點的痰菌陰轉(zhuǎn)情況

注括號外數(shù)值為“患者痰菌陰轉(zhuǎn)例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“陰轉(zhuǎn)率(%)”；a：為去除掉1例死亡患者和1例丟失患者的陰轉(zhuǎn)例數(shù)；統(tǒng)計學(xué)檢驗采用Fisher確切概率法

表3 兩組患者療程結(jié)束時病灶吸收情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”；a：為去除掉1例死亡患者和1例丟失患者的例數(shù)；統(tǒng)計學(xué)檢驗采用Fisher確切概率法

表4 兩組患者療程結(jié)束時空洞變化情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”

表5 兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”；a：為去除掉1例死亡患者和1例丟失患者的陰轉(zhuǎn)例數(shù)；統(tǒng)計學(xué)檢驗采用Fisher確切概率法；治療成功包括治愈和完成治療

討 論

復(fù)治涂陽結(jié)核病患者中存在大量的MDR-TB患者，其形成原因、治療和用藥史不同，會產(chǎn)生不同的治療結(jié)果[3]。有學(xué)者通過回顧性分析顯示，耐藥類型、復(fù)治類型、復(fù)治方案的不同是影響首次復(fù)治肺結(jié)核患者療效的主要因素[5]。MDR-PTB患者具有治療時間長、治療難度大、治療費用高、治愈率低、死亡率高等特點[9]，成為目前結(jié)核病控制中較為棘手的重要傳染源。有研究發(fā)現(xiàn)，首次復(fù)治較二次復(fù)治患者發(fā)生耐多藥率(分別為16.6%、26.9%)明顯降低[10]，因此如何提高首次復(fù)治MDR-PTB的治愈率是降低MDR-TB發(fā)生率的關(guān)鍵措施。而在MDR-PTB治療中，治愈患者是治療的目標(biāo)，采取正確的治療方案是治愈的關(guān)鍵，同時也應(yīng)減少和及時處理藥物不良反應(yīng)[11]。為評價不同化療方案對首次復(fù)治MDR-PTB患者的近遠(yuǎn)期療效，本研究對36例MDR-PTB患者進行前瞻性隊列研究，為更好地提供最佳治療方案，提高患者的依從性提供臨床依據(jù)。

研究結(jié)果顯示，我院自2009—2014年間診治的首次復(fù)治菌陽MDR-PTB患者占首次復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者的15.3%，較繆梓萍等[12]對浙江省復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥情況分析報告的23.20%略低，考慮為地域差異及本研究選例標(biāo)準(zhǔn)不同所致；本研究患者納入時排除了所有并發(fā)基礎(chǔ)疾病和嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，可能對結(jié)果造成影響，今后要擴大研究患者的范圍做進一步研究。

有較多研究顯示，不同治療史的復(fù)治患者耐藥情況不一，對其采用統(tǒng)一化療方案效果不佳，不僅是由于耐藥率高，而且與其他因素如病灶性質(zhì)、病灶大小、有無糖尿病等并發(fā)癥相關(guān)[13-15]。本研究復(fù)治短程化療方案在治療9個月內(nèi)的痰菌陰轉(zhuǎn)率，與全球基金耐多藥結(jié)核病治療項目推薦的標(biāo)準(zhǔn)耐多藥化療方案比較均增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明短程組近期療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)組；但兩組患者療程結(jié)束時的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收情況、空洞改變情況及治療轉(zhuǎn)歸間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩組患者觀察至36個月時均無痰菌復(fù)陽患者，治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，說明兩組患者遠(yuǎn)期治療效果基本一致，與較多研究結(jié)果不一致[16-17]。考慮本研究中的短程組患者選例標(biāo)準(zhǔn)為已排除糖尿病等嚴(yán)重并發(fā)疾病、以往只接受過一次規(guī)范初治短程方案治療、收集到的患者以輕中度病變?yōu)橹?57.1%，12/21)，并發(fā)空洞者相對較少(57.1%，12/21)，而標(biāo)準(zhǔn)組患者并發(fā)空洞者多見(73.3%，11/15)，可能導(dǎo)致短程組患者早期療效表現(xiàn)較佳；另外，也考慮與本組樣本量較少有關(guān)，今后將擴大樣本量對不同類型復(fù)治MDR-PTB患者如何選擇最優(yōu)治療方案做進一步深入研究。

復(fù)治肺結(jié)核患者，包括初治失敗、復(fù)發(fā)及既往未經(jīng)規(guī)則治療的患者，在可能的情況下應(yīng)分別選擇合理的治療方案。本研究僅針對既往經(jīng)規(guī)范初治短程方案治療的首次復(fù)治菌陽的MDR-PTB患者，結(jié)果顯示復(fù)治短程化療方案對于以往未曾使用過二線抗結(jié)核藥物、首次復(fù)治菌陽的MDR-PTB患者近期臨床療效較標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治耐多藥治療方案更顯著，遠(yuǎn)期療效一致，且具有治療費用較使用二線藥物明顯降低、療程短、嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)無增加、患者容易耐受、基層醫(yī)院容易獲得藥物等優(yōu)勢，有利于臨床廣泛應(yīng)用，建議對于首次復(fù)治MDR-PTB患者且符合上述標(biāo)準(zhǔn)者可首選復(fù)治短程化療方案。

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