馬曉星 孔欣 張華 韓翠艷 潘虹 隋小宇 劉暢 袁橙

[摘要] 目的 制備卡托普利-地高辛雙層片。方法 采用濕法制粒及空白顆粒法分別制備卡托普利緩釋層和地高辛速釋層;以溶出和釋放性能為指標，采用單因素及正交設(shè)計篩選緩速釋層最優(yōu)處方。結(jié)果 速釋層地高辛60 min內(nèi)溶出約90%，緩釋層在24 h內(nèi)卡托普利基本釋放完全，可達90%。結(jié)論 該研究制備的卡托普利-地高辛雙層片工藝簡單，釋放符合要求。

[關(guān)鍵詞] 卡托普利;地高辛;雙層片;釋放度

[中圖分類號] R943 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）12（c）-0028-03

地高辛是治療充血性心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)用比單一用藥療效更佳，如服用地高辛0.25 mg/d，聯(lián)用卡托普利（CAP）可使地高辛血藥濃度升高29.6%[1];但CAP普通制劑給藥頻繁，臨床用藥不方便，地高辛需很長時間才能達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，因此有必要提高地高辛釋藥速度，同時延長卡托普利作用時間，減少服藥次數(shù)。

復(fù)方雙層片多數(shù)含兩種不同的藥物，一層為常（速）釋，首先釋放，另一層為緩釋或第二個劑量延后釋放，既能發(fā)揮兩種組分的協(xié)同作用，又能實現(xiàn)雙相釋放效果[2]。參考文獻[3-5]，該研究欲研制一種卡托普利-地高辛雙層片，包括地高辛速釋層與卡托普利緩釋層，既能體現(xiàn)聯(lián)合用藥的優(yōu)勢，又能快速緩解充血性心衰的癥狀，延長藥物作用時間。

1 ?材料與儀器

1.1 ?材料

地高辛（批號：130405）;卡托普利（批號：130513）。

1.2 ?儀器

DP30A單沖壓片機（北京國藥龍立科技有限公司）;高效液相色譜儀（大連依利特分析儀器有限公司）;流化床包衣機（重慶精工制藥機械有限公司）;RCZ-8B溶出試驗儀（天津大學無線電廠）。

2 ?方法與結(jié)果

2.1 ?卡托普利-地高辛雙層片的制備

2.1.1 速釋層的制備 ?稱取微晶纖維素和乳糖混勻，加入7%淀粉漿制軟材，過16目篩制粒，50～60℃干燥40 min，14目篩整粒，得空白顆粒，稱取地高辛0.3 g，溶于400 mL 75%乙醇中，噴于100 g空白顆粒上，得載藥顆粒，取一定量的載藥顆粒加入適量崩解劑、硬脂酸鎂混勻，壓片，每片含地高辛0.25 mg。

2.1.2 緩釋層的制備 ?稱取處方量卡托普利、輔料混勻，加入黏合劑制軟材，過16目篩制粒，50℃干燥1 h，14目篩整粒后加入適量硬脂酸鎂，混勻，壓片，每片含卡托普利37.5 mg。

2.1.3 雙層片的制備 ?將卡托普利緩釋顆粒用較小的壓力預(yù)壓一次，再填入地高辛速釋顆粒二次壓片，即得。

2.2 ?卡托普利-地高辛雙層片溶出度和釋放度的測定

2.2.1 色譜條件 ?Kromasil C18，流動相甲醇～0.05%磷酸水溶液（60：40），檢測波長220 nm，流速1 mL/min，柱溫30℃。

2.2.2 標準曲線的繪制 ?精密稱取地高辛對照品40 mg，卡托普利對照品150 mg，置同一100 mL量瓶中，加流動相超聲使溶解，用流動相定容，搖勻。精密量取上述溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL分別置5個10 mL量瓶中，用流動相稀釋，精密取上述溶液按“2.2.1”項下色譜條件測定，以峰面積（Y）為縱坐標，濃度（X）為橫坐標進行回歸。結(jié)果：在0.04～0.2 mg/mL內(nèi)，地高辛峰面積與濃度線性良好，回歸方程y=22.665x+23.632，r=0.999 5;在0.15～0.75 mg/mL內(nèi)，卡托普利峰面積與濃度線性良好，回歸方程y=9.260 1x+355.72，r=0.999 6。

2.2.3 地高辛溶出度的測定 ?按《中國藥典》2015版溶出度測定法第三法進行：純化水250 mL為溶出介質(zhì)，溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速100 r/min，取樣時間分別為10，20，30，45， 60 min。

2.2.4 卡托普利釋放度的測定 ?按《中國藥典》2015版溶出度測定法第二法進行：純化水900 mL為釋放介質(zhì)，溫度（37±0.5）℃，轉(zhuǎn)速50 r/min。分別于1，2，4，6，8，12，20，24 h取樣5 mL，同時補加5 mL純化水，取出液用0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液按“2.2.1”項下色譜條件測定藥物含量，計算卡托普利累積釋放量。

2.3 ?卡托普利-地高辛雙層片處方優(yōu)化

2.3.1 地高辛速釋層的處方優(yōu)化 ?經(jīng)預(yù)實驗選定低取代羥丙基纖維素（L-HPC）（A）、乳糖（B）用量及粘合劑（C）10%淀粉漿、10%聚維酮（PVPk-30）乙醇溶液、60%乙醇進行考察。選擇L9（34）正交表，以溶出度為評價指標，見表1、表2。

2.3.2 卡托普利緩釋層處方優(yōu)化 ?以羥丙甲基纖維素（HPMC）作為緩釋層的骨架材料，以硬脂酸鎂為潤滑劑。

①不同規(guī)格HPMC的選擇。考察不同型號HPMC（K4M、K15M和K100M）對卡托普利釋放度的影響，結(jié)果見圖1。

隨著HPMC黏度的增加，卡托普利的釋放逐漸減慢，其中HPMC K4M處方中的藥物釋放較快，而HPMCK 100 M處方中藥物釋放不完全，故選用HPMC K15 M 作為卡托普利緩釋層的骨架材料。

②HPMCK15M用量的選擇。考察HPMCK15M不同用量（占片重的45%、55%、65%）對卡托普利釋放度的影響，結(jié)果見圖2。

隨著HPMC用量的增加藥物釋放減慢，當用量為45%時達不到緩釋的效果，在2 h有突釋，12 h已經(jīng)釋藥90%。當用量為65%時，由于用量過多導致HPMC阻滯作用增強，釋藥緩慢，在24 h釋藥不完全，最后確定其用量為55%。

③不同填充劑的選擇?？疾觳煌奶畛鋭ǖ矸?、乳糖、微晶纖維素）對卡托普利釋放度的影響，填充劑含量為片重30%，結(jié)果見圖3。

預(yù)膠化淀粉作為填充劑制備的卡托普利緩釋片其緩釋行為較慢，在一定時間里達不到理想的緩釋效果。加入微晶纖維素的片劑比加入淀粉和乳糖的釋藥速率略快，釋藥更加完全，且不存在突釋現(xiàn)象，故選用微晶纖維素作為填充劑。

2.4 ?最終處方的驗證

最優(yōu)處方：緩釋層：卡托普利3.75 g，HPMC 14 g，MCC 7.3 g，硬脂酸鎂0.2 g，7%淀粉漿適量;速釋層：載藥顆粒10 g，L-HPC4.5 g，硬脂酸鎂0.15 g;共制成100片。按上述處方制備3批雙層片，測定溶出度和釋放度，結(jié)果見圖4，圖5。

3 ?討論

3.1 ?地高辛載藥方法的考察

該實驗采用空白顆粒法制得的地高辛顆粒載藥率為86.87%，且在噴藥過程中需注意以下幾點：①制備的空白顆粒硬度要稍微大些，避免在噴藥的過程中顆粒被粉碎使得損失過大;②空白顆粒的量要充足，保證溶有藥物的溶劑能夠與顆粒充分接觸，避免藥物的損失;③溶解藥物的乙醇濃度要適宜，濃度太大乙醇揮發(fā)會使部分藥物以粉狀被鼓風吹出;濃度太小，溶劑用量過大，增加噴藥負擔，而且由于水量增加很容易出現(xiàn)顆粒成團的現(xiàn)象;④蠕動泵的流速要適宜，過快顆粒易成團，過慢會增加噴藥負擔。

3.2 ?填藥順序的影響

先預(yù)壓卡托普利緩釋層，緩釋層中含有的粉較少，預(yù)壓片的面不是特別光滑，此時再填地高辛速釋層，得到的雙層片兩層界面間不易出現(xiàn)裂縫。而先預(yù)壓地高辛速釋層，由于地高辛速釋層中含有30%的崩解劑，預(yù)壓片的面由于有崩解劑的存在會比較光滑，再次填加緩釋層時兩層不易結(jié)合，即使能夠結(jié)合，也容易裂開。因此，應(yīng)該先預(yù)壓卡托普利緩釋層，再填加速釋層。

[參考文獻]

[1] ?謝守霞，張萬帆，董少紅，等.氯沙坦、卡托普利對心功能不全患者血清地高辛濃度及療效的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2003，8（6）：655-658.

[2] ?楊美燕，范云周，高春生.雙層片雙相釋藥系統(tǒng)研究進展[J].中國藥學志，2011，46（23）：1777-1778.

[3] ?王玉，王東凱，張曉君，等.復(fù)方阿司匹林/硫酸氫氯吡格雷雙層緩釋片的制備[J].中國藥劑學雜志：網(wǎng)絡(luò)版，2010，8（3）：81-88.

[4] ?聶詩明，張紅.雷公藤雙層片的制備工藝研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2006（7）：812-814.

[5] ?張潔，石凌云，鄭林，等.右旋酮洛芬氨丁三醇速釋緩釋雙層片的研制及其體外釋放特性[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2013， 33（9）：680-684.

（收稿日期：2018-09-12）