錢瑛英，許雯雅

(德清縣人民醫(yī)院，浙江 德清 313200)

伏立康唑(Voriconazole，UK109496)是一種新型的第2代三唑類廣譜抗真菌藥物，由輝瑞公司開發(fā)，于2002年5月被批準(zhǔn)上市。它的作用機(jī)制是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶(P45014DM)，使細(xì)胞膜重要組成成分麥角甾醇的生物合成受阻，同時(shí)使羊毛甾醇累積而發(fā)揮抗真菌作用[1]。體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用，臨床主要用于治療免疫功能低下致嚴(yán)重侵襲性真菌感染[2]。隨著城市化發(fā)展與人群流動(dòng)的日益頻繁，受感染的可能性也大幅度提高，因此伏立康唑在臨床中的應(yīng)用逐漸增多，雖然從藥代動(dòng)力學(xué)理論上能使患者獲益[3]，但其不良反應(yīng)(adverse erug reaction, ADR)在臨床上應(yīng)受到更多關(guān)注，有研究提示抗感染藥物的ADR發(fā)生頻率偏高[4]。現(xiàn)將我院2014至2017年上報(bào)的伏立康唑ADR病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以了解我院伏立康唑所致ADR的特點(diǎn)及其一般規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1　資料來源

數(shù)據(jù)資料來源于2014至2017年，通過ADR管理平臺(tái)上報(bào)的ADR報(bào)表，從中檢索出由伏立康唑所致的36例ADR報(bào)告。

1.2　方法

1.2.1檢索方法登陸ADR管理平臺(tái)，通過ADR已報(bào)告板塊，以通用名稱“伏立康唑”對(duì)我院2014～2017年的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢索，逐條進(jìn)行記錄。

1.2.2觀察指標(biāo)按照患者的性別、用藥方案(包括給藥劑量與途徑)、年齡、臨床表象和后期處理等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

1.2.3數(shù)據(jù)處理方法將記錄的相關(guān)指標(biāo)逐條進(jìn)行分類、排序、匯總、制表并進(jìn)行分析。

2　結(jié)果與分析

2.1　患者性別及年齡

在36例ADR報(bào)告中，男性20例(55.6%)，女性16例(44.4%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.884，P=0.673)?；颊吣挲g分布：<20歲1例(12歲)，21～30歲5例，31～40歲7例，41～50歲6例，51～60歲3例，61～70歲6例，71～80歲3例，>80歲5例，各年齡段的患者數(shù)量基本持平。在治療年齡較大(>60歲)患者時(shí)，注射用伏立康唑一般用量為200～250mg qd，較年輕患者(300～550 mg qd)低，所以其不良反應(yīng)發(fā)生率有所控制。

2.2　伏立康唑所用劑型、用法用量及ADR發(fā)生時(shí)間

36例患者中，有34例(94.4%)為靜脈滴注給藥，2例(5.6%)為口服給藥。不同的用藥方式所致ADR發(fā)生例數(shù)及ADR平均發(fā)生時(shí)間見表1。

表1　劑量及不同給藥途徑下不良反應(yīng)平均發(fā)生時(shí)間

2.3　伏立康唑所致ADR累及器官系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)與發(fā)生時(shí)間

伏立康唑所致的ADR主要以精神與行為障礙、神經(jīng)系統(tǒng)與眼睛及其附件損傷為主，見表2。其中值得注意的是15例精神與行為障礙ADR的臨床表現(xiàn)中，出現(xiàn)幻覺的病例多達(dá)13例，占86.67%，眼睛及附件損傷ADR的臨床表現(xiàn)中多達(dá)10例。在所有病例中，不良反應(yīng)均未導(dǎo)致死亡。

不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間主要集中在給藥后的前5天，為29例，占比80.56%。其中精神與行為障礙ADR發(fā)生最快，臨床表現(xiàn)以幻覺出現(xiàn)為主，平均發(fā)生在給藥后1.08天。眼睛及其附件損傷ADR發(fā)生的平均時(shí)間為1.88天，臨床表現(xiàn)以視物模糊為主。神經(jīng)系統(tǒng)ADR發(fā)生平均時(shí)間在3.71天，臨床表現(xiàn)以精神錯(cuò)亂、頭暈為主。消化系統(tǒng)ADR發(fā)生時(shí)間較晚，平均發(fā)生時(shí)間在5.33天，臨床上，主要表現(xiàn)為肝功能受損。皮膚及其附件損傷ADR平均發(fā)生時(shí)間為3.5天，以皮疹最常見。而值得注意的是全身性損傷中的過敏反應(yīng)，其發(fā)生時(shí)間就在當(dāng)天，發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)立即進(jìn)行處理。伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間見表2。

2.4　ADR的處理及轉(zhuǎn)歸

36例ADR報(bào)告中，34例均在發(fā)生ADR后停藥，給予相應(yīng)的對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，均未遺留后遺癥或?qū)е禄颊咚劳觯?例出現(xiàn)幻覺和1例出現(xiàn)視物模糊的患者，因嚴(yán)重感染未停用伏立康唑，繼續(xù)用藥后，在出現(xiàn)癥狀第二天癥狀均消失，見表3。2例患者出現(xiàn)ADR后，停用伏立康唑，改用其它藥物后，癥狀逐漸消失。2例出現(xiàn)肝功能異常的患者停用伏立康唑后分別給予保肝類藥物保護(hù)肝臟，而后肝功能恢復(fù)正常。1例出現(xiàn)皮疹的患者在停用伏立康唑后，加用甲強(qiáng)龍40mg每天2次治療3天，癥狀好轉(zhuǎn)。另外，1例患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，立即停用伏立康唑，并給予肌注20mg異丙嗪以及靜滴葡萄糖酸鈣，而后病情好轉(zhuǎn)。

表3　不良反應(yīng)的發(fā)生后干預(yù)措施及轉(zhuǎn)歸情況

3　討論

3.1　不良反應(yīng)的發(fā)生與患者性別、年齡、過敏史的關(guān)系

在本院已上報(bào)的36例ADR報(bào)告中，男性與女性數(shù)量基本持平，各年齡段均有，且數(shù)量上也基本持平，不能得出不良反應(yīng)的出現(xiàn)與患者性別、年齡是否存在相關(guān)的結(jié)論。據(jù)伏立康唑說明書報(bào)道，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者血藥濃度較年齡較輕患者高80%～90%。而本院在用注射用伏立康唑治療年齡較大(>60歲)患者時(shí)，一般用量為200～250mg qd，較年輕患者低，所以其不良反應(yīng)發(fā)生率有所控制。另本次分析的病例中有1例患者為過敏反應(yīng)，這說明臨床醫(yī)護(hù)人員仍沒有充分重視患者過敏史以及過往用藥史。

3.2　不良反應(yīng)的發(fā)生與伏立康唑劑型、用藥途徑

經(jīng)檢索國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站，目前國(guó)內(nèi)取得批準(zhǔn)文號(hào)的伏立康唑藥品劑型有注射劑和口服制劑(片劑、膠囊與干混懸劑)。在報(bào)道的36例不良反應(yīng)中，僅出現(xiàn)2例為口服伏立康唑片，且其不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間為用藥后的60天，其余34例均為注射用伏立康唑。說明了在臨床應(yīng)用中，注射用伏立康唑不良反應(yīng)的多發(fā)可能是因?yàn)榉⒖颠虺Ｒ?guī)口服劑量的穩(wěn)態(tài)血藥濃度更低，在不影響療效的情況下，安全性更高，所以在臨床應(yīng)用中需多加觀察[5]。臨床應(yīng)用時(shí)需注意科學(xué)選用給藥方式，確保安全用藥。

3.3　臨床藥師可進(jìn)行的伏立康唑藥學(xué)監(jiān)護(hù)

首先，應(yīng)做好疾病治療前危險(xiǎn)性評(píng)估，預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生。由于不同患者疾病不同且可能存在著多種隱匿性的復(fù)雜疾病，在疾病治療時(shí)常常會(huì)忽略患者本身已有的基礎(chǔ)性疾病，特別是如神經(jīng)性疾患等不易察覺的疾病。在患者使用伏立康唑治療時(shí)，會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的的可能性[6]。因此臨床應(yīng)用時(shí)，臨床藥師與臨床醫(yī)師需相互協(xié)助，有效溝通，通過病史采集、藥史采集等全面了解患者可能潛在的疾患風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)采取適當(dāng)措施進(jìn)行干預(yù)或者用其他藥物替代進(jìn)行治療，以減少伏立康唑不良反應(yīng)的發(fā)生。

伏立康唑致不良反應(yīng)報(bào)道較少，尤其是精神行為障礙與神經(jīng)系統(tǒng)類不良反應(yīng)，此類不良反應(yīng)在說明書中并未明確提及，醫(yī)生護(hù)士對(duì)此了解甚少。另需特別注意老年人用藥，無論患何種疾病，均易出現(xiàn)各類不良反應(yīng)，這可能與其肝臟代謝功能下降，血藥濃度過高導(dǎo)致[4, 7]。這就更需要醫(yī)生、藥師、護(hù)士在這類患者使用伏立康唑時(shí)細(xì)心觀察及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，加強(qiáng)用藥全過程的監(jiān)測(cè)。

參考文獻(xiàn)