郭海巍，宋向陽，孫可望，袁宏鈞，忻　瑩

(浙江省人民醫(yī)院，杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院，浙江 杭州 310014)

2003年CALGB 9741臨床試驗(yàn)[1]結(jié)果顯示劑量密集型輔助化療(雙周化療)可以明顯提高乳腺癌患者的無病生存期及總生存期，國(guó)內(nèi)同樣有一些研究表明劑量密集型方案在輔助化療中的地位[2]。但在新輔助治療中未見比較劑量密集型與三周EC方案優(yōu)劣的報(bào)道。本研究通過分析40例術(shù)前行EC-T方案新輔助化療的乳腺癌病例，比較劑量密集EC-T(epirubicin and cyclophosphamide followed by taxanes，表阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇)，與3周EC-T方案的療效及毒副作用。

1對(duì)象和方法

1.1　研究對(duì)象

回顧性分析我院甲乳外科2015年1月至2017年1月期間接受EC-T(紫杉醇或多西紫杉醇)新輔助化療方案的乳腺癌患者共40例。40例患者的臨床特征見表1。其中三周組30例，年齡30～72歲，平均(50.8±8.9)歲； 劑量密集組10例，年齡35～55歲，平均(46.6±7.2)歲。2組間年齡比較，t=1.341，P=0.195，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平均隨訪時(shí)間(10.3±5.4)月。根據(jù)免疫組化結(jié)果進(jìn)行臨床分子分型(St Grallen 2015)，其中Luminal A型11例，Luminal B型 17例，三陰性 7例，Her-2陽性型 5例，見表1?；熐叭碓u(píng)估確定臨床分期,根據(jù)美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)AJCC乳腺癌分期(第七版)[3]。所有病例均經(jīng)B超引導(dǎo)下空芯針穿刺活檢，病理證實(shí)為乳腺癌，并行免疫組化檢查雌激素受體(ER)，孕激素受體(PR)，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(Her-2)和Ki-67。

表1　研究對(duì)象臨床特征分布

1.2　研究方案

三周組，表阿霉素90mg/m2，環(huán)磷酰胺600mg/m2靜滴d1，每3周1個(gè)療程，4個(gè)療程后序貫多西紫杉醇100mg/m2靜滴，每3周1個(gè)療程，共8個(gè)療程；治療性或預(yù)防性應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF支持。劑量密集組，表阿霉素90mg/m2，環(huán)磷酰胺600mg/m2靜滴d1，每2周1個(gè)療程，4個(gè)療程后序貫紫杉醇175mg/m2靜滴，每2周1個(gè)療程，總共8個(gè)療程。全程給予預(yù)防性G-CSF支持。所有患者于4～8次化療后2周左右行手術(shù)治療(新輔助化療過程中若評(píng)估為進(jìn)展或疾病穩(wěn)定，將根據(jù)臨床情況決定是否直接手術(shù)治療，其中8次化療后手術(shù)患者29例，4～7次化療后手術(shù)患者11例)。

1.3　評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

按RECIST1.1實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)和病理上完全緩解(pCR)，以CR+PR為有效。按通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(CTCAE v4.0)[5]評(píng)價(jià)毒性副作用。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過卡方檢驗(yàn)(連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn))分析2組之間的差異性，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　新輔助療效

40例患者隨訪率100%，平均隨訪時(shí)間(10.3±5.4)月，其中劑量密集組隨訪過程中1例于術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；三周組1例于術(shù)后10個(gè)月出現(xiàn)骨、肺轉(zhuǎn)移，1例于術(shù)后3月出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，1例于術(shù)后2年出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移。

表2　不同化療方案的新輔助化療結(jié)果

2.2　毒副作用

化療期間三周組粒細(xì)胞減少發(fā)生率46.7%，劑量密集組粒細(xì)胞減少發(fā)生率50.0%，χ2=0.033，P=0.855，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者通過GSF的支持治療均完成化療。見表4。

表4　40例乳腺癌不同化療方案

3　討論

新輔助化療的概念最早在1982年提出，指在手術(shù)前給予化療，然后再手術(shù)或放療[6]。目前，乳腺癌新輔助化療已成為規(guī)范化治療方案之一，其目的在于降低腫瘤負(fù)荷，為手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)，增加保乳可能，并提供藥敏及預(yù)后信息。含蒽環(huán)類及紫衫類藥物的方案是新輔助化療最常用方案。劑量密集型是指劑量不變而縮短給藥間隔，由通常的3周化療縮短為2周。其主要依據(jù)是Gompertzian 數(shù)學(xué)模型[7]，因?yàn)橹行膲乃馈⒀┎蛔愫偷蛲龅仍?，體積大的腫瘤生長(zhǎng)速度減慢，體積越小的腫瘤生長(zhǎng)速度越快?；熎陂g腫瘤體積縮小，殘存腫瘤細(xì)胞重新生長(zhǎng)速度增快，每2周或更短時(shí)間給藥可以最大程度地殺傷腫瘤，并且抑制耐藥細(xì)胞的繁殖。

本研究比較了劑量密集組與三周組在新輔助治療中的意義。研究發(fā)現(xiàn)4次化療后劑量密集組總有效率50%，三周組總有效率53.3%，2組之間并無差異(P>0.05)。末次化療后劑量密集組總有效率60.0%，三周組總有效率70.0%，2組之間的差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這可能是由于本研究樣本量相對(duì)較小，2組間差異不明顯。但初步的研究提供了有用的信息，劑量密集型新輔助化療與三周組相比在療效方面無明顯差異，但縮短了化療時(shí)間，具有很強(qiáng)的可行性，為進(jìn)一步臨床隨機(jī)對(duì)照研究提供了臨床基礎(chǔ)資料。

此外，臨床上EC方案化療的副作用包括脫發(fā)、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、口腔潰瘍、外周神經(jīng)毒性、心臟毒性等，較為常見且對(duì)是否再次化療影響最多的是粒細(xì)胞減少[8]。這類患者通過應(yīng)用G-CSF大部分可完成化療。其它毒副作用發(fā)生率較小，且經(jīng)臨床處理后大多不影響后續(xù)治療[9]。因此，本研究主要統(tǒng)計(jì)分析2組之間粒細(xì)胞減少的情況。本研究發(fā)現(xiàn)，由于G-CSF的預(yù)防性應(yīng)用，劑量密集組粒細(xì)胞減少的發(fā)生與三周組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相對(duì)于三周組而言，患者可耐受劑量密集組化療毒性作用。

總的來說，三周及劑量密集型EC-T方案用于乳腺癌新輔助化療均有較好的療效。相對(duì)于三周新輔助化療，劑量密集組的優(yōu)點(diǎn)在于大大縮短療程周期，減少患者化療的時(shí)間。且在近期療效方面與三周組無顯著差異。而2組的生存獲益、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等長(zhǎng)期療效評(píng)估還有待進(jìn)一步隨訪探究。劑量密集型新輔助化療在乳腺癌的應(yīng)用值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)