武晉孝,劉曉東,孟冬霞,武果桃,任 杰,衛(wèi)順生,趙 娟,孟 帆,閆益波

(1.山西省飼料獸藥監(jiān)察所,山西 太原 030027;2.山西省武鄉(xiāng)縣動(dòng)物防疫監(jiān)督所 ,山西 長治 046300;3.山西省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)研究所,山西 太原 030032)

阿莫西林 (Amoxicilin)又稱羥氨芐青霉素,為半合成的耐酸廣譜青霉素類抗生素。該藥抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、作用迅速,對(duì)主要的革蘭陽性菌及一些陰性菌如鏈球菌、巴氏桿菌、不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌、大腸桿菌、沙門菌、奇異變形桿菌等均敏感,可廣泛用于治療各種動(dòng)物的尿道、呼吸道及皮膚的敏感菌感染。目前,國內(nèi)已批準(zhǔn)使用于豬、牛及家禽的敏感菌感染,臨床使用的主要為阿莫西林三水合物。由于阿莫西林水溶性差,按照獸藥典生產(chǎn)阿莫西林可溶性粉溶解性較差,通過查閱文獻(xiàn),煙酸作為助溶劑,可顯著提高阿莫西林的溶解度。本項(xiàng)目通過研究煙酸阿莫西林可溶性粉在豬體內(nèi)的生物利用度及藥動(dòng)學(xué)特征,并比較煙酸阿莫西林可溶性粉與市售阿莫西林可溶性粉的藥動(dòng)學(xué)差異,為臨床提供依據(jù)。

1　材料與方法

1.1動(dòng)物 12頭健康的長白 ×約克夏×杜洛克雜交豬,公母各半,8周齡左右,體重范圍 13～17(15.6 ±1.8)kg。 按常規(guī)飼養(yǎng),自由飲水和采食,飼料為全價(jià)日糧,不含抗菌藥物。臨床觀察一周表現(xiàn)健康。豬只隨機(jī)平均分為兩組[1-3],按隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),第1組進(jìn)行口服市售的10%阿莫西林可溶性粉藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn),第2組進(jìn)行煙酸阿莫西林可溶性粉的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。給藥劑量均為 10 mg/kg·bw。試驗(yàn)前16 h起及試驗(yàn)期間禁食,僅自由飲水。

1.3儀器 Waters2695高效液相色譜分析系統(tǒng)(2478紫外檢測(cè)器);渦旋混合機(jī)(VORTEX 4);高速冷凍離心機(jī)(Biofuge Stratos)。

1.4色譜條件 色譜柱 XDB C18(Φ4.6 mm ×250 mm,5 μm), 流動(dòng) 相:乙 腈 -0.068 mol/L KH2PO4(4.5∶95.5)[4],流速:1.0 mL/min,檢測(cè)波長:225 nm,柱溫:25℃ ±0.1℃。

1.5給藥和血樣采集 豬只仰臥保定,從前腔靜脈采血。給藥前采一次空白血?？诜?胃管灌服)給藥后分別于 5,20,40 min 及 1、2、3、4、8、12、15、24、36 h采血。每次從靜脈采血約3 mL,置于含肝素的離心管中,混勻,4 000 r/min離心 10 min,分離血漿,-20℃冰箱保存至測(cè)定。

1.6血漿樣品處理 精密量取上述儲(chǔ)備血漿樣本0.4 mL,補(bǔ)加0.1 mL蒸餾水(添加樣品不再補(bǔ)加),加入20%(V/V)高氯酸溶液0.1 mL沉淀蛋白[5],旋渦震蕩30 s,高速冷凍離心15 000 r/min(4℃)離心5 min,取上清液100 μL,待測(cè)。

1.7藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定 取“1.5”項(xiàng)下儲(chǔ)備的血漿樣本,按“1.6”和“1.4”項(xiàng)下方法操作,得色譜峰面積(A),代入阿莫西林標(biāo)準(zhǔn)線,得阿莫西林血漿樣本濃度。

采用3P97軟件處理實(shí)測(cè)血漿阿莫西林濃度一時(shí)間數(shù)據(jù),計(jì)算出有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。阿莫西林可溶性粉和煙酸阿莫西林可溶性粉的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

2　結(jié)果

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定 受試豬口服兩種阿莫西林可溶性粉后,不同時(shí)間血藥濃度的實(shí)測(cè)值見表1,藥代動(dòng)力學(xué)最佳數(shù)學(xué)模型均為一級(jí)吸收二室模型,即血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系可用下列方程式表示:C=Ae+Be—p一(A+B)e—kat?？诜煞N阿莫西林可溶性粉的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表2。

表1　豬單劑量口服兩種阿莫西林可溶性粉的血藥濃度(μg/mL)　(± SD,n=6)

表1　豬單劑量口服兩種阿莫西林可溶性粉的血藥濃度(μg/mL)　(± SD,n=6)

ND:notdetectable(檢測(cè)不到,P＜0.05 μg/mL)

采血時(shí)間　　口服阿莫西林______________________可溶性粉(10/%)口服煙酸阿莫西林可溶性粉(60/%)5 m　0.07 ±0.04　0.17 ±0.08 20 m　0.70 ±0.41　1.52 ±0.75 40 m　3.12 ±1.56　6.38 ±3.12 1 h　5.03 ±2.36　6.05 ±3.08 1.5 h　4.85 ±2.32　5.61 ±2.68 2 h　4.75 ±2.38　5.25 ±2.58 3 h　4.23 ±2.16　4.65 ±2.41 4 h　2.54 ±1.32　3.05 ±1.35 8 h　1.02 ±0.52　1.45 ±0.76 12 h　0.16 ±0.08　0.35 ±0.16 15 h　0.10 ±0.04　0.16 ±0.07 24 h　0.05 ±0.02　0.06 ±0.03________36_______________________________________________h_ND_ND

表2　豬單劑量口服兩種阿莫西林可溶性粉(10 mg/kg·bw)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

3　討論

3.1本試驗(yàn)建立了煙酸阿莫西林可溶性粉中阿莫西林血漿藥物濃度的反相高效液相色譜測(cè)定方法

利用色譜柱XDB C18柱(Φ4.6 mm×250 mm,5 μm),乙腈 -0.068 mol/L KH2PO4(4.5∶95.5)流動(dòng)相系統(tǒng),能夠?qū)⒀獫{中雜質(zhì)、血漿中阿莫西林有效分離,分離度大于1.5。采用20%(V/V)高氯酸溶液直接沉淀血漿蛋白,取上清液測(cè)定阿莫西林血漿藥物濃度,方法簡便,適合于阿莫西林血漿藥物濃度測(cè)定。

3.2煙酸阿莫西林可溶性粉藥代動(dòng)力學(xué)特征 健康豬口服煙酸阿莫西林可溶性粉后,主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)為:tmax(h)=0.75,Cmax(μg/mL)=6.38,AUC0→t(h·μg/mL)=32.394。以上參數(shù)說明煙酸阿莫西林可溶性粉比市售阿莫西林可溶性粉吸收迅速,達(dá)峰提前,峰濃度提高,AUC明顯增加,揭示了煙酸阿莫西林可溶性粉因溶解度提高而顯著提高了阿莫西林的生物利用度。

參考文獻(xiàn):