聶美玲，劉樂，馬涵英

低T3綜合征是指既往無甲狀腺疾病患者由于嚴重的全身性疾病引起循環(huán)甲狀腺激素水平發(fā)生異常改變，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）/三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平減低，反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）水平升高，促甲狀腺激素（TSH）水平正?；蜉p度減低［1］。這種異常改變在嚴重感染、燒傷、惡性腫瘤、體外循環(huán)手術(shù)中均可發(fā)生，并普遍認為與病情嚴重程度相關(guān)，提示預后不良［2-5］。

肺動脈高壓是一種以肺循環(huán)血流受限，肺血管阻力進行性增高，最終導致右心衰竭及死亡的嚴重疾?。?］。左心疾病相關(guān)肺動脈高壓（PH-LHD）為其中最常見的類型，預后極差［7］，因此發(fā)現(xiàn)影響PH-LHD預后不良的危險因素，及時采取適當治療，對改善患者預后有重要意義。已有研究發(fā)現(xiàn)合并低T3綜合征的心血管疾病患者常預后更差［8-9］，但就低T3綜合征對PH-LHD預后影響尚不十分清楚。本研究納入154例PH-LHD患者行回顧性研究，探討低T3綜合征預測PH-LHD患者再住院及死亡的價值，以探討低T3綜合征對PH-LHD患者預后的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院收治的154例PH-LHD患者，其中男74例（48.0%），女80例（52.0%）；年齡50～69歲，平均年齡（59.2±13.9）歲。根據(jù)患者入院后首次測得FT3水平分為低 T3綜合征組［1］〔FT3＜3.800 pmol/L，TSH正常或減低（參考范圍：0.340～5.600 mU/L），n=41〕及甲狀腺功能正常組〔FT3（參考范圍：3.800～6.000 nmol/L）、游離甲狀腺素（FT4）（參考范圍：7.900～14.400 nmol/L）、TSH均在正常范圍，n=113〕。

1.2 PH-LHD診斷標準 （1）靜息狀態(tài)下經(jīng)胸超聲心動圖測得肺動脈收縮壓（SPAP）＞40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［10］。（2）符合2015歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲呼吸學會（ERS）指南［7］中PH-LHD臨床分類。同時符合以上兩點診斷為PH-LHD。

1.3 排除標準 （1）甲狀腺原發(fā)疾病病史；（2）胺碘酮治療史；（3）特發(fā)性肺動脈高壓；（4）慢性阻塞性肺疾??；（5）結(jié)締組織??；（6）慢性血栓栓塞性疾病病史；（7）惡性腫瘤病史；（8）妊娠；（9）臨床資料不完整。

1.4 研究方法

1.4.1 基本信息收集 記錄患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、入院24 h紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級、入院后首次超聲心動圖測得SPAP值（SPAP>70 mm Hg為重度肺動脈高壓［11］）及左室射血分數(shù)（LVEF）、住院期間是否行心臟瓣膜手術(shù)、既往病史（冠心病、風濕性心臟病、擴張型心肌病、高血壓、2型糖尿病、心房顫動/心房撲動）。體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），其中 BMI＜18.5 kg/m2為體質(zhì)量減輕［12］。

1.4.2 實驗室數(shù)據(jù)采集 記錄患者入院后首次甲狀腺功能，包括FT3、FT4、TSH，收集腦鈉肽（BNP）、血清清蛋白（ALB）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞分布寬度（RDW-CV）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）等實驗室檢查結(jié)果。根據(jù)公式：估算腎小球濾過率（eGFR）〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕=186×Scr（mg/dl）-1.154× 年齡-0.203×0.742（女性），計算eGFR，其中eGFR＜90 ml·min-1·（1.73 m2）-1為 eGFR 減低。

1.4.3 隨訪及定義 于2017年1月對患者進行電話隨訪，并獲得患者及其親屬知情同意，記錄患者出院后到隨訪日期的再住院及死亡情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier方法繪制兩組患者再住院及死亡曲線，Log-rank檢驗比較兩組患者再住院及死亡情況；采用單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析患者死亡的影響因素；利用受試者工作特征（ROC）曲線分析血清FT3及BNP預測患者預后的價值，DeLong檢驗比較兩組ROC曲線下面積（AUC）。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 甲狀腺功能正常組和低T3綜合征組性別、年齡、BMI＜18.5 kg/m2、NYHA分級、重度肺動脈高壓、冠心病、風濕性心臟病、擴張型心肌病、2型 糖 尿 病、Hb、eGFR＜90 ml·min-1·（1.73 m2）-1所占比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組吸煙史、LVEF＜45%、心臟瓣膜手術(shù)、高血壓、心房顫動/心房 撲 動、BNP>400 ng/L、ALB、RDW-CV、hs-CRP＞5 mg/L所占比例比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05，見表1）。

圖1 兩組再住院率比較Figure 1 Comparison of re-hospitalization rate between the low T3 syndrome group and normal thyroid function group

圖2 兩組死亡率比較Figure 2 Comparison of the mortality between the low T3 syndrome group and normal thyroid function group

表1 低T3綜合征組與甲狀腺功能正常組臨床基線資料比較Table 1 Comparison of the baseline characteristics between low T3 syndrome group and normal thyroid function group

2.2 患者出院后再住院和死亡情況 154例患者中，由于電話變更，共失訪8例（5.2%），其中低T3綜合征組失訪2例（4.9%），甲狀腺功能正常組失訪6例（5.3%），兩組失訪率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.011，P>0.05）。146例患者中，68例（46.6%）患者再住院，35例（24.0%）患者死亡，其中低T3綜合征組再住院24例（61.5%），死亡18例（46.2%）；甲狀腺功能正常組再住院44例（41.1%），死亡17例（15.9%），低T3綜合征組再住院率及死亡率均高于甲狀腺功能正常組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.283，P=0.01；χ2=15.288，P<0.01，見圖1、2）。

2.3 Cox比例風險回歸模型分析 以PH-LHD患者是否死亡為因變量（賦值：是=1，否=0），以臨床有意義變量作為自變量〔年齡、吸煙史（賦值：是=1，否=0）、重度肺動脈高壓（賦值：是=1，否=0）、LVEF＜45%（賦值：是=1，否=0）、心臟瓣膜手術(shù)（賦值：是=1，否=0）、心房顫動/心房撲動（賦值：是=1，否=0）、高血壓（賦值：是=1，否=0）、BNP>400 ng/L（賦值：是=1，否=0）、ALB、RDW-CV、hs-CRP＞5 mg/L（賦值：是=1，否=0）、低T3綜合征（賦值：是=1，否=0）〕進行單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析，結(jié)果顯示，BNP>400 ng/L和低T3綜合征是PH-LHD患者死亡的獨立危險因素（見表2、3）。低T3綜合征與PH-LHD患者出院后再住院無明顯相關(guān)性〔HR=0.849，95%CI（0.441，1.637），P=0.625〕。

表2 LH-PHD患者出院后死亡事件發(fā)生影響因素的單因素Cox比例風險回歸模型分析Table 2 Univariate Cox regression analyses of risk factors associated with mortality among PH-LHD patients

表3 LH-PHD患者出院后死亡事件發(fā)生影響因素的多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Multivariate Cox regression analyses of risk factors associated with mortality among PH-LHD patients

圖3 FT3及BNP對PH-LHD患者死亡率預測的ROC曲線Figure 3 ROC curves for FT3 and BNP for predicting the mortality of PHLHD patients

2.4 ROC曲線分析 血清FT3預測LH-PHD患者死亡的 AUC為 0.759〔95%CI（0.664，0.854）〕，最佳臨界值為FT3＜4.195 pmol/L；BNP預測患者死亡的AUC為 0.800〔95%CI（0.710，0.891）〕，最佳臨界值為BNP>600 ng/L。DeLong檢驗結(jié)果顯示，兩者AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.693，P=0.488，見圖3）。

3 討論

肺動脈高壓是一種以肺血管阻力進行性升高為特征，最終導致患者右心衰竭的致死性疾病，PH-LHD作為最常見的PH類型，具有患病率高、預后差等特點［13］。已有大量研究發(fā)現(xiàn)，低T3綜合征在心血管疾病患者中普遍存在，與全因死亡及心源性死亡風險獨立相關(guān)［8-9］。PH-LHD作為一種高發(fā)病率和高病死率的心血管疾病，患者是否合并甲狀腺激素濃度異常改變，以及低T3綜合征對患者預后有提示作用的相關(guān)研究甚少。因此探討低T3綜合征與PH-LHD患者預后的關(guān)系，對發(fā)現(xiàn)臨床死亡高危的肺動脈高壓患者，早期強化治療，對于改善預后具有重要臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，PH-LHD患者低T3綜合征發(fā)病率為26.6%，與血清ALB降低、hs-CPR升高、BNP升高、LVEF降低有關(guān)，且低T3綜合征組死亡率及再住院率明顯升高，與既往研究結(jié)果［14-16］基本一致。既往研究普遍認為低T3綜合征與高齡有關(guān)［17］，本研究中低T3綜合征組平均年齡高于甲狀腺功能正常組，但差異不顯著，可能與PH-LHD患者普遍年齡偏大，年齡差異不大有關(guān)。本研究中低T3綜合征組高血壓患病率高于甲狀腺功能正常組，可能是高血壓增加PH-LHD患者左室后負荷，進一步加重心功能惡化，間接導致低T3綜合征的發(fā)生。本研究中低T3綜合征組患者住院期間心臟瓣膜手術(shù)率低于甲狀腺功能正常組，可能與低T3綜合征組患者心功能水平、營養(yǎng)狀況等一般情況較差，不能耐受手術(shù)有關(guān)。本研究中低T3綜合征組心房顫動/心房撲動發(fā)病率低于甲狀腺功能正常組，可能與本研究排除了部分使用胺碘酮治療的心房顫動/心房撲動患者有關(guān)。

WANG等［18］認為合并低T3綜合征的心血管疾病患者全因死亡及心源性死亡風險增加，推薦心血管疾病患者監(jiān)測甲狀腺功能水平變化。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清BNP水平升高及低T3綜合征是PH-LHD患者出院后死亡的獨立危險因素，低T3綜合征與PH-LHD患者出院后再住院率則無明顯相關(guān)性。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)生長發(fā)育、物質(zhì)及能量代謝方面起重要作用，T3對心肌細胞有活性作用，與心肌細胞特殊核受體結(jié)合，調(diào)節(jié)肌鈣蛋白結(jié)構(gòu)及相關(guān)調(diào)節(jié)基因，增強心肌收縮力［19］，增加肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶水平，促進心肌舒張［20］，同時T3能夠松弛血管平滑肌，增強內(nèi)皮功能，從而降低血管阻力［21］。因此，當血清FT3水平降低，心臟收縮功能減退，心臟射血分數(shù)降低，血管阻力增加，從而進一步加重PHLHD患者病情，影響預后。另一方面，既往研究發(fā)現(xiàn)低T3綜合征時血清白介素6（IL-6）升高［22］，動物實驗證實IL-6可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子，促進血管平滑肌細胞增殖，肺動脈壁增厚，遠端小動脈肌化，肺血管重構(gòu)，血管阻力增加，促進肺動脈高壓進展，均可能是低T3綜合征提示PH-LHD患者預后不良的機制［23］。現(xiàn)代研究認為BNP水平升高提示心功能惡化，是心血管疾病患者死亡的獨立危險因素［24］，本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致。

SZWEJKOWSKI等［25］研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者SPAP≥48 mm Hg發(fā)生死亡、心臟移植的風險將提高3倍，本研究中低T3綜合征組重度肺動脈高壓（SPAP>70 mm Hg）患者所占比例高于甲狀腺功能正常組，但Cox回歸分析中重度肺動脈高壓與患者預后無明顯相關(guān)，可能與本研究中重度肺動脈高壓患者較少有關(guān)，不能就此認為肺動脈壓力水平升高與PH-LHD患者預后無關(guān)。ROC曲線分析顯示，F(xiàn)T3及BNP AUC分別為0.759及0.800，應用DeLong檢驗兩者AUC比較無明顯差異，表明血清FT3水平與血清BNP均可較好地提示預后。預測出院后死亡事件的FT3最佳臨界值為FT3＜4.195 pmol/L，提示PH-LHD患者甲狀腺激素水平偏低，即便處于正常范圍，仍提示預后不良，應重視甲狀腺激素水平監(jiān)測，以便及早發(fā)現(xiàn)危重患者，提高預后。

對低T3綜合征患者是否進行干預仍存在爭議。CUROTTO GRASIOSI等［26］研究發(fā)現(xiàn)補充甲狀腺激素可改善心功能水平。CHOI等［5］則認為預防性口服T3替代治療雖然可以降低低T3綜合征發(fā)生率，但預后無明顯改善。目前對低T3綜合征使用甲狀腺激素替代治療尚無專家共識及指南推薦，需要有足夠說服力的研究證明積極處理低T3綜合征是否會提高患者預后。

低T3綜合征是PH-LHD患者死亡的獨立危險因素之一，監(jiān)測血清甲狀腺激素水平能較好地預測PH-LHD患者出院后死亡率。甲狀腺功能作為臨床上簡便易行的實驗室檢查，常規(guī)檢測T3及FT3水平對PH-LHD患者進行危險分層及預后判斷具有重要意義。但對低T3綜合征是否進行干預尚仍存在爭議。本研究為單中心研究，樣本量相對不足；未將隨訪期間甲狀腺激素水平的改變納入分析，甲狀腺激素水平是動態(tài)變化的，未來研究應連續(xù)監(jiān)測甲狀腺激素水平以彌補不足。

本文無利益沖突。

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