羅彬杰,賈占奎,顧朝輝,田向永，李松超,王 軍,丁亞飛,楊錦建

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南省泌尿外科研究所，鄭州市泌尿外科腫瘤分子生物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南鄭州 450052)

腎嫌色細(xì)胞癌(chromophobe renal carcinoma，ChRCC)首次于1985年被THOENES等[1]報(bào)道，是腎細(xì)胞癌中相對(duì)少見(jiàn)且預(yù)后較好的一類腫瘤。不同亞型的腎細(xì)胞癌具有獨(dú)特的臨床及病理特征，且預(yù)后相關(guān)因素也有所差異。本研究通過(guò)對(duì)腎嫌色細(xì)胞癌的臨床、病理學(xué)特征、診斷及治療情況與生存時(shí)間進(jìn)行分析，探討影響腎嫌色細(xì)胞癌患者預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1臨床資料回顧性分析2011年9月至2016年9月我院收治病理確診為腎嫌色細(xì)胞癌患者的臨床、病理和隨訪資料共127例，占同期收治腎細(xì)胞癌的4.9%(127/2592)。本中心收集病例共127例，男59例，女68例，男女比例為1∶1.17。年齡24～87歲，平均(51.65±12.26)歲。腫瘤位于左側(cè)59例，右側(cè)68例。有臨床表現(xiàn)者46%(59/127)：其中17.3%(22/127)表現(xiàn)為患側(cè)腰痛，7.1%(9/127)表現(xiàn)為消化道癥狀(腹痛，納差)，6.3%(8/127)表現(xiàn)為血尿，15.7%(20/127)表現(xiàn)為其他癥狀(如持續(xù)發(fā)熱、胸腔不適及刺激癥狀、體重減輕等癥)。腫瘤最大徑1～13.3 cm，中位腫瘤最大徑為5.38 cm；≥7 cm者21例，<7 cm者106例。合并高血壓者27例，合并糖尿病者18例。手術(shù)時(shí)間35～300 min，平均112.6 min。術(shù)后應(yīng)用白介素-2者25例，未用者97例，5例失訪，應(yīng)用不詳，應(yīng)用時(shí)間6～24個(gè)月，中位使用時(shí)間10.0個(gè)月，使用方法為每6個(gè)月連續(xù)1個(gè)月皮下注射200萬(wàn)U白介素-2。手術(shù)方式、T分期、N分期等病理特征詳見(jiàn)表1。

1.2觀察內(nèi)容分析其臨床特征，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、腫瘤位置、腫瘤大小、TNM分期、是否有糖尿病，高血壓等合并疾病、手術(shù)方式、是否根治性切除、術(shù)后是否復(fù)發(fā)、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后是否應(yīng)用白介素等對(duì)生存時(shí)間及預(yù)后的影響。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)、Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)。研究終點(diǎn)為總生存期，生存分析數(shù)據(jù)采用Kaplan-Meir法進(jìn)行計(jì)算，并用Log-Rank法對(duì)生存率進(jìn)行分析比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本組127例隨訪時(shí)間6～67個(gè)月，中位隨訪28.7個(gè)月。失訪7例，失訪率為5.5%。術(shù)前有4例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例失訪；1例未手術(shù)，2月后肺轉(zhuǎn)移死亡；1例行介入治療，8月后肺轉(zhuǎn)移死亡；1例行開(kāi)放根治性腎切除術(shù)，術(shù)后13月腰椎轉(zhuǎn)移后死亡。截止隨訪日期共死亡13例：1例腦轉(zhuǎn)移，3例骨轉(zhuǎn)移，2例肝轉(zhuǎn)移，7例肺轉(zhuǎn)移。單因素結(jié)果分析顯示術(shù)后復(fù)發(fā)(P<0.001)、AJCC腫瘤T分期(P=0.006)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P<0.001)是影響腎嫌色細(xì)胞癌生存期的因素,而患者的性別(P=0.116)、年齡>50歲(P=0.257)、腫瘤患側(cè)(P=0.751)、首次就診時(shí)有臨床表現(xiàn)(P=0.942)、腫瘤最大徑≥7 cm(P=0.352)、手術(shù)方式(P=0.339)、根治性切除(P=0.234)、術(shù)后使用白介素-2(P=0.416)、就診時(shí)合并高血壓(P=0.203)、糖尿病(P=0.561)均與腎嫌色細(xì)胞癌預(yù)后無(wú)關(guān)。Cox多因素分析結(jié)果顯示患者并不能從術(shù)后使用白介素-2中獲益(OR=25.1，P=0.018)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=36.69，P<0.001)是影響腎嫌色細(xì)胞癌患者生存時(shí)間的獨(dú)立因素。生存分析曲線見(jiàn)圖1，主要預(yù)后因素分層分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表1腎嫌色細(xì)胞癌臨床病理特征分布單因素分析

臨床因素例數(shù)死亡[(例(%)]χ2值P值性別2.420.12 男609(15) 女674(6.0)年齡1.2480.264 ≥50歲589(15.5) <50歲694(5.8)腫瘤部位0.1030.748 左側(cè)596(10.2) 右側(cè)687(10.3)腫瘤最大直徑0.8750.350 ≥7 cm214(19.0) <7 cm1069(8.5)就診時(shí)有無(wú)臨床表現(xiàn)0.0070.935 無(wú)686(8.8) 有597(10.1)手術(shù)方式5.9310.313 未手術(shù)11(100.0) 腹腔鏡542(3.7) 后腹腔鏡272(7.4) 開(kāi)放368(22.2) 達(dá)芬奇機(jī)器人80(0.0) 介入手術(shù)10(0.0)是否根治2.9590.228 是9713(13.4) 否290(0.0)合并高血壓1.5790.206 有272(7.4) 無(wú)10011(11)合并糖尿病0.3080.579 有181(5.6) 無(wú)10912(11.0)TNM分期15.40.004 T1～T2期1189(7.6) T3～T4期94(44.4)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52.7<0.001 有87(87.5) 無(wú)1196(5.0)有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12.864<0.001 有43(75.0) 無(wú)12310(8.1)白介素-2應(yīng)用0.6070.436 是252(8.0) 否9710(10.3)

表2腎嫌色細(xì)胞癌預(yù)后相關(guān)因素分層生存率

項(xiàng)目例數(shù)1年生存率95%CILog-rankP值T分期1.01～2.220.045 T1期9396.8%(90/93) T2期2592%(23/25) T3期650%(3/6) T4期333.3%(1/3)淋巴結(jié)6.39～63.9<0.001 未轉(zhuǎn)移11997.5%(116/119) 轉(zhuǎn)移812.5%(1/8)

圖1 127例腎嫌色細(xì)胞癌患者生存曲線

3 討 論

THOENES等[1]1985年首次報(bào)道了人類腎嫌色細(xì)胞癌，腎嫌色細(xì)胞癌是腎癌的亞型之一。腎癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是與吸煙、肥胖、高血壓、暴露于某些化學(xué)物質(zhì)以及GST、NAT2和維生素D受體基因等改變有關(guān)[2]。ZBAR等[3]報(bào)道稱BHD綜合征患者的腎癌發(fā)生率約為正常人的6.9倍，其中以腎嫌色細(xì)胞癌最多見(jiàn)。DIJKHUIZEN等[4]發(fā)現(xiàn)腎嫌色細(xì)胞癌的發(fā)生和某一染色體上(如1,2,6，10，13，17，21，Y)某些重要片段的缺失甚至是整條染色體的缺失有關(guān)。

腎嫌色細(xì)胞癌是腎癌的新的組織學(xué)分型，它占同期所有腎癌的5%[5]，本研究這一比例為4.9%(127/2592)，與之相當(dāng)。腎嫌色細(xì)胞癌的預(yù)后優(yōu)于其他類型的腎癌[6]。它的5年和10年無(wú)病生存率(disease-free survival，DFS)分別為83.9%和77.9%，大約有5%會(huì)侵入到腎靜脈，轉(zhuǎn)移率大概只有6%～7%，最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟和肺臟[5]。腎嫌色細(xì)胞癌無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，一般通過(guò)體檢偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者可以表現(xiàn)為無(wú)痛性肉眼血尿、腰背部疼痛。典型的三聯(lián)征腰部疼痛、血尿及腰部腫塊已少見(jiàn)，三聯(lián)征的出現(xiàn)常常預(yù)示著更嚴(yán)重的病變[7]，故常常通過(guò)術(shù)后病理診斷[8]。我中心無(wú)臨床癥狀的病例僅占54%(68/127)，可能與目前我地區(qū)醫(yī)療保健意識(shí)不強(qiáng)以及患者有癥狀后才來(lái)我院就診有關(guān)。有臨床表現(xiàn)的占46%(59/127)，其中包括患側(cè)腰痛(17.3%，22/127)、消化道癥狀(腹痛，納差)(7.1%，9/127)、血尿(6.3%，8/127)，其他癥狀(15.7%，20/127)如持續(xù)發(fā)熱、胸腔不適及刺激癥狀、體重減輕等。

病理分期已被諸多研究證明為最有價(jià)值的預(yù)后因素[9]。對(duì)于臨床T1期(cT1M0N0)患者首選保留腎單位的腎部分切除術(shù)，即便是病理上T2、T3(pT2，pT3)期甚至高級(jí)別腎占位性病變的cT1期腎腫瘤，腎部分切除術(shù)與腎根治性切除術(shù)相比，仍然不影響其總生存期(overall survival，OS)和腫瘤特異性生存[10]。KIM等[11]對(duì)41 010例腎癌患者行薈萃分析，認(rèn)為與根治性腎切除術(shù)相比，部分腎切除術(shù)降低全因死亡率、癌癥特異性死亡率和嚴(yán)重慢性腎臟病發(fā)病率。2017版的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南也推薦當(dāng)可以實(shí)現(xiàn)腎單位保留時(shí)，不應(yīng)再使用根治性腎切除術(shù)[12]。本中心研究多因素分析也提示根治性腎切除(B=4.915，P=0.563)可能是患者生存期的危險(xiǎn)因素。

李春香等[13]報(bào)道TNM分期可作為腎嫌色細(xì)胞癌獨(dú)立的預(yù)后因素，本研究中，腫瘤TNM分期在單因素分析中與腎嫌色細(xì)胞癌的預(yù)后有關(guān)，而在多因素分析中僅遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，考慮與高分期病例(T3期6例，T4期3例)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例較少有關(guān)。張進(jìn)等[14]報(bào)道腎細(xì)胞癌術(shù)后患者的年齡、腫瘤大小、分級(jí)、分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是5年總體生存的獨(dú)立預(yù)后因素，而性別、腫瘤側(cè)別、手術(shù)方式不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我中心單因素分析結(jié)果也認(rèn)為性別、腫瘤側(cè)別、手術(shù)方式與患者生存期無(wú)明顯相關(guān)性，手術(shù)方式的選擇主要取決于患者基本身體狀況，患者手術(shù)意愿及術(shù)前臨床分期。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往是腫瘤惡性生物學(xué)行為的表現(xiàn)，提示預(yù)后不良[15]。本組數(shù)據(jù)提示，腫瘤T分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為影響腎癌術(shù)后生存率的因素，多因素分析表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腎嫌色細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。腫瘤大小也可能是影響腎嫌色細(xì)胞癌預(yù)后的因素，黃吉煒等[16]]報(bào)道腫瘤最大徑是否>7 cm是腎嫌色細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，也有研究證實(shí)盡管腫瘤大小與分期存在相關(guān)性，但兩者均為影響預(yù)后的獨(dú)立因素[14]，我中心未得出類似的結(jié)論，可能與腫瘤直徑≥7 cm病例較少(16.5%)有關(guān)。WILLIAMSON 等[17]報(bào)道高血壓可能是腎癌預(yù)后的一個(gè)干擾因素，孟振興等[18]報(bào)道2型糖尿病不是腎細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后因素，我院研究結(jié)果也表明糖尿病和高血壓對(duì)腎癌的預(yù)后沒(méi)有獨(dú)立預(yù)測(cè)作用。 MALAGUARNER等[19]報(bào)道白細(xì)胞介素-2可作為手術(shù)前的新輔助治療和輔助治療，對(duì)腎癌尤其是晚期腎癌的患者，約有6%～30%全部或部分緩解。我院研究結(jié)果單因素及多因素分析均未提示腎嫌色細(xì)胞癌患者能從使用白介素-2中獲益，這可能與使用白介素-2的適用人群、使用方式、使用時(shí)間以及是否聯(lián)合其他藥物有關(guān)。由于本研究的隨訪時(shí)間較短，中位隨訪時(shí)間僅為28.7個(gè)月，部分研究項(xiàng)目陽(yáng)性事件較少，以及高分期病例較少(T3期6例，T4期3例)，且各納入因素可能存在一定相互干擾，因此Cox回歸分析結(jié)論有存在誤差的可能，這可能需要更大的樣本才能得出更加具有說(shuō)服力的結(jié)論。

總之，腎嫌色細(xì)胞癌是預(yù)后較好的腎癌亞型之一，5年生存率較高，且腫瘤分級(jí)以T1、T2級(jí)多見(jiàn)，這可能和良好的預(yù)后有關(guān)。

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