劉冬梅 盛繼文 張維芬 綦慧敏

摘 要：藥物合成反應(yīng)為藥學(xué)、制藥工程專業(yè)的一門重要專業(yè)基礎(chǔ)課程。該課程以有機(jī)合成藥物為研究對(duì)象，主要研究藥物合成的反應(yīng)機(jī)理，反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件與反應(yīng)方向以及反應(yīng)產(chǎn)物之間的關(guān)系，是連接有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)的橋梁課程。如何正確理解橋梁課程的地位、充分發(fā)揮其在專業(yè)人才培養(yǎng)中的作用成為教學(xué)工作者亟待解決的問題。本文以苯妥英的合成為例，介紹如何將藥物合成反應(yīng)與藥物化學(xué)緊密結(jié)合，發(fā)揮橋梁課程的作用，促進(jìn)橋梁課程的建設(shè)與發(fā)展。

關(guān)鍵詞：藥物化學(xué) 藥物合成反應(yīng) 苯妥英 實(shí)驗(yàn)教學(xué)

中圖分類號(hào)：R91 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2017）12（c）-0232-02

藥物合成反應(yīng)作為連接有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)的橋梁課程，在藥學(xué)專業(yè)課程中占有獨(dú)特的地位[1-2]。藥物合成反應(yīng)課程是對(duì)有機(jī)化學(xué)課程的深入學(xué)習(xí)，其中涉及許多反應(yīng)機(jī)理，學(xué)生學(xué)習(xí)起來有很大的難度。而在藥物化學(xué)的教學(xué)過程中，由于學(xué)時(shí)所限，往往只能對(duì)一些藥物的合成方法簡(jiǎn)要介紹，對(duì)于反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)注意事項(xiàng)及反應(yīng)副產(chǎn)物的處理很難全面闡釋，而實(shí)驗(yàn)課程可以實(shí)現(xiàn)理論與實(shí)踐教學(xué)的完美結(jié)合，使學(xué)生對(duì)反應(yīng)機(jī)理及合成過程有深刻的認(rèn)識(shí)。本文通過對(duì)苯妥英的合成目標(biāo)、反應(yīng)原理及反應(yīng)步驟等的闡述，旨在介紹一種將理論與實(shí)踐教學(xué)相結(jié)合的授課方法，加深學(xué)生對(duì)所學(xué)理論知識(shí)的理解與運(yùn)用的能力，促進(jìn)橋梁課程的建設(shè)與發(fā)展。

苯妥英的實(shí)驗(yàn)室合成分三步完成：以苯乙醛為原料，在鹽酸硫胺的催化下，生成安息香；再經(jīng)六水合三氯化鐵催化，生成二苯乙二酮；二苯乙二酮在堿性條件下與尿素反應(yīng)，制備得到苯妥英。本文以苯妥英合成的最后一步為例，介紹如何在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中實(shí)現(xiàn)理論與實(shí)踐教學(xué)的有機(jī)結(jié)合。

1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康募耙?/p>

任何實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目都有明確的目的。學(xué)生在進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室之前可通過預(yù)習(xí)實(shí)驗(yàn)了解實(shí)驗(yàn)的目的與要求。該實(shí)驗(yàn)的目的為掌握通過二苯乙二酮和尿素制備苯妥英的方法，學(xué)習(xí)利用理化性質(zhì)差異分離產(chǎn)物的方法，鞏固抽濾及磁力攪拌等實(shí)驗(yàn)操作。

2 實(shí)驗(yàn)原理

實(shí)驗(yàn)前對(duì)藥物理化性質(zhì)的了解非常重要，反應(yīng)條件及產(chǎn)物的處理與藥物的理化性質(zhì)密切相關(guān)。苯妥英為白色固體粉末，化學(xué)名5，5-二苯基-2，4-咪唑二酮，分子式C15H12N2O2，分子量252.27。苯妥英溶于乙醇，不溶于水。臨床常用于治療癲癇及心率失常，為降低其毒副作用，常用其鈉鹽。苯妥英的制備以二苯乙二酮為原料，在氫氧化鈉存在下，與尿素縮合得到苯妥英鈉，經(jīng)酸化得到苯妥英[3-4]。反應(yīng)式見公式（1）。

（1）

二苯乙二酮酮羰基碳具有親電性，尿素的氮原子對(duì)其進(jìn)行親核進(jìn)攻，所形成的中間體A在氫氧化鈉存在下發(fā)生二苯乙醇酸型重排，苯環(huán)帶著一對(duì)電子遷移到鄰位羰基碳上，形成中間體B，中間體B上的羥基與氨基發(fā)生分子內(nèi)縮合，脫去一分子水，形成苯妥英。苯妥英可以產(chǎn)生內(nèi)酰胺（C）-內(nèi)酰亞胺醇互變異構(gòu)（D），互變異構(gòu)體D顯弱酸性。乙酸鈉與氫氧化鈉同時(shí)存在時(shí)，產(chǎn)生同離子效應(yīng)，促進(jìn)苯妥英鈉E的生成。加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH為6，此時(shí)苯妥英鈉變?yōu)榉氢c鹽形式，即苯妥英F。反應(yīng)機(jī)理如圖1所示。

反應(yīng)中，開始階段如果氫氧化鈉加入速度過快，會(huì)使生成的一部分中間體A不能及時(shí)發(fā)生重排反應(yīng)，而受到另一個(gè)尿素分子的進(jìn)攻，生成副產(chǎn)物二苯乙炔二脲（G），見公式（2）。

（2）

3 實(shí)驗(yàn)步驟

該反應(yīng)的具體操作步驟為：在放有磁力攪拌子的250mL圓底瓶中，加入二苯乙二酮8g，尿素3g，95%乙醇40mL，15%NaOH 25mL，開始攪拌，加熱回流，反應(yīng)60min。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液傾入到250mL水中，加入1g醋酸鈉，攪拌后放置1h，抽濾。濾除黃色二苯乙炔二脲沉淀。濾液用15%鹽酸調(diào)至pH6，放置析出結(jié)晶、抽濾，結(jié)晶用少量水洗，得白色苯妥英粗品。將該產(chǎn)品于50℃干燥40min，稱重，計(jì)算產(chǎn)率。干燥后的苯妥英產(chǎn)品放入干燥器內(nèi)保存。

二苯乙二酮不易溶于水，易溶于乙醇，尿素也易溶于乙醇，因此反應(yīng)加入乙醇作為溶劑，使反應(yīng)物成為一相，充分反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，把反應(yīng)液傾入水中加入醋酸鈉，促進(jìn)苯妥英鈉的生成。苯妥英鈉易溶于乙醇和水，而二苯乙炔二脲不溶于這兩種溶劑，二者通過抽濾得以分離。濾液中的苯妥英鈉可以通過調(diào)節(jié)溶液的pH值，使其轉(zhuǎn)化為苯妥英，苯妥英不溶于水，以固體形式從溶液中析出，抽濾后就得到苯妥英。從整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程學(xué)生可以知道：苯妥英溶于乙醇，因此起始溶劑乙醇的加入量不宜過多，否則最后會(huì)影響苯妥英的析出，降低產(chǎn)率；后處理中所用的250mL水具有稀釋乙醇、去除水溶性雜質(zhì)、便于苯妥英析出的作用；后處理過程中主要利用中間體、副產(chǎn)物及產(chǎn)物之間溶解性的差異，使其相互分離。

4 實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)

實(shí)驗(yàn)中為減少副產(chǎn)物的生成，要將氫氧化鈉的滴加速度控制為每秒2～3滴，千萬不要一次全部加入。同時(shí)注意加酸時(shí)pH值的變化，不要調(diào)過，以免使產(chǎn)物降解。

5 思考題

上述內(nèi)容講授完畢后，可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)原理設(shè)計(jì)一些思考題，如該反應(yīng)為什么以乙醇為反應(yīng)溶劑？副產(chǎn)物二苯乙炔二脲是如何生成的？如何降低副產(chǎn)物的生成？反應(yīng)中如何將產(chǎn)物與副產(chǎn)物分離？反應(yīng)中加入鹽酸的目的是什么？這樣整個(gè)實(shí)驗(yàn)講授過程首尾照應(yīng)，促進(jìn)學(xué)生對(duì)知識(shí)的掌握。藥物合成反應(yīng)中講授了二苯乙醇酸型重排及機(jī)理，該知識(shí)點(diǎn)在苯妥英的合成中得到了應(yīng)用，學(xué)生對(duì)該反應(yīng)有了深刻印象。同時(shí)，通過該實(shí)驗(yàn)增強(qiáng)了學(xué)生對(duì)知識(shí)的分析、理解及運(yùn)用能力，對(duì)知識(shí)及課程間的相互關(guān)聯(lián)有了深刻的認(rèn)識(shí)，較好地實(shí)現(xiàn)了教學(xué)目標(biāo)。

6 結(jié)語

多年來，教學(xué)工作者們開展了許多旨在提高教學(xué)質(zhì)量的課程改革，改革內(nèi)容涉及教學(xué)方法、教學(xué)手段及教學(xué)策略等方面。本文針對(duì)如何有效發(fā)揮橋梁課程的作用、增強(qiáng)橋梁課程的運(yùn)用進(jìn)行了探討。通過研究筆者發(fā)現(xiàn)授課過程中不僅要注重教學(xué)方法等的改革，還要注重課程間的銜接。專業(yè)課程之間并不是獨(dú)立的，而是相互交叉，相互滲透，授課教師要注意各課程之間的區(qū)別與聯(lián)系，把握專業(yè)課程設(shè)置脈絡(luò)，這樣才能事半功倍，提高教學(xué)質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] 侯桂革，孫居鋒，王春華，等.藥物合成反應(yīng)實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式的評(píng)價(jià)與優(yōu)化[J].山東化工，2016（45）：156-157.

[2] 范為正，馮柏年.藥物合成反應(yīng)課程教學(xué)改革研究[J].廣州化工，2015，43（22）：207-208.

[3] 李公春，吳長(zhǎng)增，郭俊偉，等.苯妥英鈉的合成[J].浙江化工，2015，46（8）：23-25.

[4] 趙金武，何明華，王曉琴.苯妥英鈉的合成實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2014，32（16）：86-87.