杜 露，迪力夏提·金斯汗，趙 倩，許文婷，李 丹，李雙健，吳 濤，朱麗萍，羅 蕈，楊 亮

(新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科一病區(qū)，烏魯木齊 830011)

目前，世界范圍內(nèi)對不能觸及的乳腺癌的初篩主要是通過乳腺X線攝影，能特征性地發(fā)現(xiàn)乳腺鈣化，因而成為不可替代的檢查手段。乳腺X線攝影在影像學表現(xiàn)為：鈣化、腫塊、局部不對稱及結構扭曲[1]。統(tǒng)計表明，伴有鈣化的乳腺癌占乳腺癌30%～50%[2]。目前對伴有鈣化的乳腺浸潤癌的病理特征及預后鮮有報道。本文旨在探索伴有鈣化與不伴鈣化的乳腺浸潤性導管癌在臨床病理特征及二者預后的差異，以進一步認識乳腺癌。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2012年6月至2013年6月的乳腺癌患者172例，均為女性，年齡26～75歲，中位年齡47歲，根據(jù)術后病理均診斷為腫瘤直徑小于或等于2 cm的原發(fā)性乳腺癌，其中乳腺浸潤性導管癌137例(79.70%)，浸潤性導管癌伴原位癌35例(20.30%)。入組標準：(1)行首次乳腺癌手術治療；(2)術后病理確診腫瘤病灶最大直徑小于或等于2 cm；(3)術后病理確診為乳腺浸潤性導管癌或浸潤性導管癌伴原位癌；(4)乳腺X線可見惡性腫瘤；(5)乳腺X線評估乳腺鈣化進行BI-RADS分級為4B～6級；(6)無遠處轉移；(7)無術前放療或化療史；(8)無其他惡性腫瘤；(9)術后均按照乳腺癌NCCN指南行規(guī)范化治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(G-201247)，患者及家屬均知情同意。

1.2方法 收集患者影像學資料、臨床病理資料、隨訪資料。影像學資料：乳腺X線檢查均用Selena數(shù)字乳腺機(HOLOGIC公司，美國)常規(guī)取內(nèi)外側斜位(MLO)和頭尾位(CC)攝影。由兩位經(jīng)驗豐富的副主任醫(yī)師單獨閱片。根據(jù)入院乳腺X線攝影及術后病理報告對乳腺鈣化的描述，將患者分為鈣化組(n=72)和非鈣化組(n=100)。鈣化組包括單純鈣化和鈣化合并腫塊，非鈣化組包括單純腫塊和結構扭曲。臨床病理資料：病理類型、組織學分級、TNM分期、淋巴結轉移、ER、PR、HER-2、Ki-67、發(fā)病年齡、哺乳情況。Ki-67提示細胞的增殖活躍程度，2011年St.Gallen會議提出Ki-67以14%為界，Ki-67高表達為腫瘤細胞核陽性細胞核大于14%，Ki-67低表達為腫瘤細胞核陽性細胞核小于或等于14%，以此來區(qū)分乳腺癌的分子分型。ER、PR、HER-2表達均以陽性和陰性表達作為判定標準，其中HER-2：0、-、+為陰性，3+為陽性，2+行FISH(熒光原位雜交)明確是否有基因擴增，基因擴增者并入HER-2陽性組，未擴增者并入HER-2陰性組。隨訪資料：本次隨訪2012年6月至2016年4月的患者預后情況，通過電話隨訪、門診和住院相結合的方式進行收集。定義隨訪終點為臨床確診局部復發(fā)或遠處轉移。無病生存時間即自確診之日至疾病出現(xiàn)進展的時間，以月為單位計算。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗和Fisher精確檢驗，Logistic相關分析進行多因素分析。生存分析采用Kaplan-Meier法描繪生存率曲線圖，Log-Rank檢驗比較各組生存率,采用COX比例風險回歸模型分析各因素對臨床終點的風險預測價值,相對風險(HR)及95%的可信區(qū)間為評價指標。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1單因素分析 鈣化組患者在病理類型、淋巴結轉移、Her-2過表達、TNM分期、Ki-67與非鈣化組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。乳腺浸潤性導管癌的影像表現(xiàn)見圖1。

2.2逐步Logistic回歸分析 多因素分析病理類型、淋巴結轉移、Ki-67表達是鈣化存在的危險因素(P<0.05)，見表2。

2.3生存分析 有完整隨訪資料者170例，隨訪時間1～38個月，中位隨訪時間35.8個月。隨訪期間，鈣化組9例患者出現(xiàn)復發(fā)轉移，非鈣化組2例患者出現(xiàn)遠處轉移。共有3例患者出現(xiàn)胸壁復發(fā)，8例出現(xiàn)遠處轉移，肺轉移2例，肝轉移3例，骨轉移3例。利用Kaplan-Meier法繪制兩組的生存曲線，兩組無病生存時間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。鈣化組患者3年無病生存率87.30%，非鈣化組為95.06%，見圖2。單因素分析顯示僅淋巴結轉移、鈣化和病理類型跟T1乳腺浸潤性導管癌3年無病生存率相關(P<0.05)，見表3。鈣化與淋巴結轉移是乳腺浸潤性導管癌預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

A：單純腫塊；B：單純鈣化；C：腫塊合并鈣化；D：結構紊亂

圖1 乳腺浸潤性導管癌的影像表現(xiàn)

續(xù)表1 患者是否存在鈣化與臨床病理特征的關系[n(%)]

表2 乳腺浸潤性導管癌中鈣化表達與臨床病例特征關系的Logistic多因素回歸分析

表3 T1乳腺浸潤性導管癌的3年無病生存率單因素分析

表4 172例乳腺浸潤性導管癌3年生存情況的COX比例風險回歸分析

圖2 T1乳腺浸潤性導管癌的3年無病生存率曲線

3 討 論

來自2015年美國癌癥協(xié)會(ACS)的年度統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告顯示，乳腺癌已成為女性惡性腫瘤中最常見的死因。但由于早期檢測和治療的提高，乳腺癌病死率降低超過了峰值的1/3。早期檢測主要通過乳腺X線對乳腺疾病進行篩查。乳腺癌中30%～70%含有鈣化灶，由于鈣化在乳腺癌中的高發(fā)生率，以及鈣化灶的篩查可以提高乳腺疾病的惡性檢出率[2]。而對于小直徑的乳腺癌腫瘤，大多時候認為患者的預后較好[3]。在此項研究中，對于腫瘤直徑在1～20 mm時，選取伴有鈣化與不伴鈣化的乳腺浸潤性導管癌患者，對其進行臨床病理因素及生存預后行對照回顧性分析。

對于伴有鈣化的乳腺浸潤性導管癌的病理特征及預后因素報道較少。國外有報道顯示伴有鑄狀鈣化的乳腺癌預后較差，且其與高級別的組織學分級、淋巴結轉移多[4-5]、Her-2過表達[6-7]有著密切的聯(lián)系。本組患者資料再次驗證，伴有鈣化的乳腺癌生物學特性差、侵襲性與轉移性強的特點，表現(xiàn)在病理類型較之非鈣化組更多合并有導管原位癌，淋巴結轉移陽性率高，Her-2過表達，TNM分期較晚，Ki-67>14%。對于相關風險因素的分析中，病理類型為浸潤性導管癌伴原位癌、淋巴結轉移和Ki-67>14%是鈣化的相關風險因素。 HONG等[6]在對721例乳腺浸潤性導管癌的患者的Meta分析中提到，伴有鈣化的患者在腫瘤直徑大，淋巴結轉移個數(shù)多，ER、PR低表達，Her-2過表達上占有較高的比例。這與本研究得出的鈣化與淋巴結轉移個數(shù)多相一致。

在以往的研究分析中[3-4,8-9]，影像學中可見的鈣化灶被作為乳腺癌預后的一個指標。 HOLMBERG等[8]在1 046例患者的隨機試驗研究中認為在年輕乳腺癌患者中，伴有沙粒樣或鑄狀鈣化其組織學分級更高，腫瘤直徑也更大，且推斷伴有鑄形鈣化的乳腺癌術后局部復發(fā)率增加，預后更差。本研究中鈣化組患者的3年無病生存率單因素分析提示，僅與淋巴結轉移、鈣化和病理類型有密切關系。與國外相關研究結果一致[9-10]。而在本研究所有患者的有效隨訪中發(fā)現(xiàn)，鈣化組有較高的復發(fā)轉移風險，3年無病生存率明顯小于非鈣化組。這與國外一些相關研究一致，提示伴有鈣化的乳腺癌預后較差[11-12]。本研究中COX比例風險回歸模型分析結果提示鈣化及淋巴結陽性是乳腺癌預后的相關危險因素。而對于小直徑的乳腺癌腫瘤，大多時候認為患者的預后較好。在此項研究中，對于腫瘤直徑在1～20 mm時，鈣化同樣是浸潤性導管癌的預后危險因素。

綜上所述，鈣化和淋巴結轉移可以預測T1乳腺浸潤性導管癌的預后情況。若在乳腺X線檢查中發(fā)現(xiàn)乳腺鈣化影像表現(xiàn)，必要時需行活檢明確腫瘤良惡性。認為鈣化是乳腺癌的預后的危險因素，對于腫瘤直徑在T1期的患者，其預后也不容樂觀，應選擇合適的手術方式，建議行保乳或全乳切除加前哨淋巴結活檢術，若術中前哨淋巴結有轉移或術前影像學評估發(fā)現(xiàn)淋巴結可疑轉移的，建議行腋窩淋巴結清掃術。術后嚴格規(guī)范化治療。本研究為單中心回顧性病理對照研究，樣本量有限，隨訪時間較短。但本研究提出了以鈣化作為研究乳腺癌的預后切點，臨床應用上具有廣闊的前景。伴有鈣化的T1浸潤性乳腺癌的預后究竟如何有待于長時間的隨訪研究加以進一步探索發(fā)現(xiàn)。

[1]NASEEM M,MURRAY J,HILTON J F,et al.Mammographic microcalcifications and breast cancer tumorigenesis:a radiologic-pathologic analysis[J].BMC Cancer,2015,15(1):1-9.

[2]MYERS E R,MOORMAN P,GIERISCH J M,et al.Benefits and harms of breast cancer screening:a systematic review[J].JAMA,2015,314(15):1615-1634.

[3]TABAR L,CHEN H H,DUFFY S W,et al.A novel method for prediction of long-term outcome of women with T1a,T1b,and 10-14 mm invasive breast cancers:a prospective study[J].Lancet,2000,355(9202):429-433.

[4]TABAR L,CHEN H H T,YEN M F A,et al.Mammographic tumor features can predict long-term outcomes reliably in women with 1-14-mm invasive breast carcinoma[J].Cancer,2004,101(8):1745-1759.

[5]邵真真,劉佩芳,張淑平,等.鈣化性乳腺癌MRI表現(xiàn)及其與預后因子的相關性分析[J].中國腫瘤臨床,2013(7):389-394.

[6]HONG L,LIU Z B,XU L H,et al.Malignant calcification is an important unfavorable prognostic factor in primary invasive breast cancer[J].Asia Pac J Clin Oncol,2013,9(2):108-114.

[7]于霞,孟菲,徐海龍，等.乳腺癌X線攝影惡性鈣化征象與其預后因素的相關性分析[J].實用放射學雜志,2008,24(6):821-823.

[8]HOLMBERG L,WONG Y N S,TABR L,et al.Mammography casting-type calcification and risk of local recurrence in DCIS:analyses from a randomised study[J].Br J Cancer,2013,108(4):812-819.

[9]DONNELLY P,EVANS A,DUNN J.MAMMO-50:mammographic surveillance in breast cancer patients over 50 years of age - The results of the 2 year feasibility study[J].Eur J Surg Oncol,2015,41(6):S75.

[10]EVANS A.Detection of DCIS and reduced invasive interval cancers[J].Lancet Oncol,2016,17(6):14-15.

[11]PEACOCK C,GIVEN-WILSON R M,DUFFY S W.Mammographic casting-type calcification associated with small screen-detected invasive breast cancers:is this a reliable prognostic indicator?[J].Clin Radiol,2004,59(9):165-170.

[12]BENNETT R L,EVANS A J,KUTT E,et al.Pathological and mammographic prognostic factors for screen detected cancers in a multi-centre randomised,controlled trial of mammographic screening in women from age 40 to 48 years[J].Breast,2011,20(6):525-528.