李少瑛 吳靖芳 薛 剛

(河北北方學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)2012級(jí)，河北 張家口 075000)

缺氧是腫瘤微環(huán)境的基本特征之一。局部缺氧時(shí)腫瘤細(xì)胞為了維持自身能量代謝，發(fā)生一系列適應(yīng)性改變，如糖酵解增加、保護(hù)性應(yīng)激蛋白〔如促紅細(xì)胞生成素(EPO)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)〕的表達(dá)增高等。通過激活和抑制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、增殖、侵襲和疾病進(jìn)展的一些基因來驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞的生存和發(fā)展，在一些腫瘤中缺氧和缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)與預(yù)后不良相關(guān)。HIF有HIF-1，HIF-2和HIF-3三種亞型。HIF-1表達(dá)于所有細(xì)胞中，是研究最廣泛且在腫瘤領(lǐng)域研究已較為成熟的。HIF-2在腫瘤中的研究相對(duì)較少。本文就HIF-2的結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)、表達(dá)及其在腫瘤中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 HIF-2的結(jié)構(gòu)

HIF是由α和β兩種亞基組成的一種異源二聚體，α亞基是嚴(yán)格受氧濃度的調(diào)控的功能亞基；β亞基又稱芳香羥受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ARNT)，組成性表達(dá)于細(xì)胞核，不受氧濃度影響，與保持HIF的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及其二聚化后轉(zhuǎn)活化有關(guān)，所以HIF的研究主要集中在α亞基〔1，2〕。HIF-2最早是在1997年由Tian等〔3〕在內(nèi)皮細(xì)胞克隆出來的，又名內(nèi)皮PAS1蛋白(EPAS1)、組胺釋放因子(HRF)和HIF相似因子(HLF)等，與血管生長、骨髓造血、能量代謝、腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔4，5〕。人HIF-2α基因定位于2號(hào)染色體P16～21區(qū)，開放閱讀框架為607 bp編碼的869個(gè)氨基酸，分子質(zhì)量為96.5 kb。由堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白(bHLH)、PAS、氧依賴的降解結(jié)構(gòu)域氧依賴的降解結(jié)構(gòu)域(ODD)和轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域(TAD)結(jié)構(gòu)域組成。N-端有bHLH、PAS-A和PAS-B三個(gè)結(jié)構(gòu)域，與HIF-1α的同源性分別為99%、91%和96%〔6〕。在C-端，具有兩個(gè)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域：氨基酸端激活域(NAD或NTAD)和羥基端激活域(CAD或CTAD)〔7，8〕。NTAD在HIF-2α調(diào)節(jié)不同靶基因的主要結(jié)構(gòu)域〔7〕，而CTAD在缺氧條件下富集轉(zhuǎn)錄輔助激活因子，如p300/CBP〔 9，10〕。作為轉(zhuǎn)錄因子的HIF-2α，其蛋白中存在富含堿性氨基酸(Lys和Arg)片段的核定位信號(hào)(NLS)，NLS在缺氧時(shí)能夠特異性的定位在細(xì)胞核內(nèi)。HIF-2α的氨基酸序列為NLS：KRQLEYEKQAFQDPSGGDPPGGSTSHLMWKR〔11〕。見圖1。

HIF-2α與HIF-1α均含有bHLH 和 PAS結(jié)構(gòu)域，ODDs、NADs、CADs，百分?jǐn)?shù)代表HIF-1α和HIF-2α各個(gè)結(jié)構(gòu)中氨基酸的相似程度圖1 HIF-α結(jié)構(gòu)示意

2 HIF-2α表達(dá)的調(diào)節(jié)

2.1HIF-2α基因水平調(diào)節(jié) HIF-2α基因水平的調(diào)節(jié)研究較少，且在不同株細(xì)胞中表達(dá)差異較大。在小鼠胚胎HIF-2α mRNA幾乎只表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞中，因此HIF-2α又名EPAS1?；蛩缴险{(diào)節(jié)HIF-2α表達(dá)的因子較少，Narano-Suárez等〔12〕報(bào)道神經(jīng)生長因子(NGF)可穩(wěn)定抑制大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤(PC)細(xì)胞中HIF-2α mRNA的表達(dá)，即使在放線菌素D存在的條件下仍無改變。骨橋蛋白抑制骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞內(nèi)HIF-2α mRNA表達(dá)〔13〕。白細(xì)胞介素(IL)-1β可明顯上調(diào)心肌細(xì)胞HIF-2α mRNA的表達(dá)，且與時(shí)間、劑量相關(guān)〔14〕。神經(jīng)母細(xì)胞瘤缺氧24 h HIF-2α mRNA和蛋白一致升高，至72 h達(dá)高峰，其下游VEGFA與之變化一致。RNAi介導(dǎo)的雌激素相關(guān)受體(ERR)α降低可導(dǎo)致常氧和低氧狀態(tài)神經(jīng)母細(xì)胞瘤HIF-2α mRNA表達(dá)水平〔15〕。胰島素樣生長因子(IGF)2可以在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯后促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤和未成熟的交感神經(jīng)母細(xì)胞內(nèi)HIF-2α高表達(dá)〔16〕。

2.2蛋白質(zhì)水平調(diào)節(jié) 在蛋白質(zhì)水平調(diào)節(jié)HIF-2α表達(dá)的因子中，缺氧是最主要的調(diào)節(jié)因子，如O2/脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域(PHDs)/pVHL途徑較為經(jīng)典。

常氧時(shí)，細(xì)胞中HIF-2α處于不斷被合成和降解的動(dòng)態(tài)平衡中，半衰期很短。ODD結(jié)構(gòu)域中特定的脯氨酸殘基Pro405和Pro531被脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域(PHD)蛋白識(shí)別并羥基化，被羥化的ODD促進(jìn)HIF-2α與E3泛素連接酶復(fù)合體的VHL結(jié)合為pVHL復(fù)合體，并富集elongin-C/elongin-B/cullin-2 E3泛素連接酶，導(dǎo)致HIF-α降解〔17〕。其中PHD是該降解途徑的關(guān)鍵酶。哺乳動(dòng)物中PHD存在4種成員(PHD1、PHD2、PHD3和P4H-TM)。體外實(shí)驗(yàn)表明，HIF-2α主要由PHD1和PHD3調(diào)節(jié)；而HIF-1α主要由PHD2調(diào)節(jié)，在體內(nèi)HIF-1α降解的關(guān)鍵限速酶是PHD2〔18〕。當(dāng)氧氣濃度低于2%時(shí)，HIF-α亞基的氧依賴降解途徑被抑制〔16，17〕。見圖2。

bHLH DNA結(jié)合域，PAS 結(jié)構(gòu)域和TADs、PHDs。常氧條件下，特異性脯氨酸羥化酶PHD使405和531位脯氨酸殘基處于羥化狀態(tài)，HIF-2α與VHL結(jié)合為pVHL復(fù)合體，富集 E3 泛素連接酶，導(dǎo)致HIF-2α降解，Asp847位氨基酸被HIF-1α抑制因子(FIH-1)羥化，抑制CTAD與CBP/p300結(jié)合圖2 常氧情況HIF-2α結(jié)構(gòu)示意

3 HIF-2α的轉(zhuǎn)錄激活

天冬氨酸羥化酶又稱為FIH-1，可調(diào)節(jié)HIF-α亞基的轉(zhuǎn)錄。FIH-1蛋白在所有組織，細(xì)胞表達(dá)水平相似，免疫組化顯示FIH-1穩(wěn)定表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)。常氧情況下，F(xiàn)IH-1主要位于細(xì)胞質(zhì)并能修飾和沉默HIF-α。體外培養(yǎng)細(xì)胞缺氧或缺氧模型并不改變其胞質(zhì)表達(dá)〔19〕。FIH-1催化時(shí)需要氧氣和底物2-酮戊二酸。常氧時(shí)，F(xiàn)IH-1可以羥基化修飾人類HIF-2α的Asn847位點(diǎn)，阻止HIF-2α的CAD結(jié)構(gòu)域富集共激活因子p300/CBP以抑制HIF的轉(zhuǎn)錄激活功能。而低氧時(shí)，由于O2不足，F(xiàn)IH-1未羥基化，HIF-2α可以富集p300/CBP及其他一些特定的輔助因子并與HIF-β結(jié)合形成有轉(zhuǎn)錄活性的復(fù)合體〔6,20,21〕。見圖3。

常氧時(shí)，F(xiàn)IH-1介導(dǎo)的羥化作用阻止CAD 結(jié)構(gòu)域富集共激活因子p300/CBP，抑制HIF的轉(zhuǎn)錄激活功能；低氧時(shí)FIH-1不能催化CAD羥化，CBP/p300與CAD結(jié)合活化靶基因圖3 HIF-α轉(zhuǎn)錄激活示意

缺氧相關(guān)因子(HAF) 可以作為一種新的E3連接酶，與HIF-1α結(jié)合形成HIF-1α-E3-HAF復(fù)合體，與DNA上的HIF-2α結(jié)合促進(jìn)HAF小泛素樣修飾蛋白(SUMO)蛋白質(zhì)修飾的HIF-2α轉(zhuǎn)錄。HAF SUMO蛋白質(zhì)修飾由缺氧誘導(dǎo)，而HAF介導(dǎo)HIF-1α降解不依賴于HAF SUMO蛋白質(zhì)修飾。小鼠HAF過表達(dá)增加囊性腎癌(CRCC)生長和轉(zhuǎn)移，臨床上HAF過表達(dá)則與不良預(yù)后有關(guān)〔22〕。

此外，磷酸化、去乙?；榷寄軐?duì)HIF-α 的轉(zhuǎn)錄功能進(jìn)行調(diào)控。NAD+依賴性去乙?；窼irtuin1(Sirt1)在缺氧情況下能活化HIF-2α，繼而導(dǎo)致蛋白酪氨酸磷酸酶受體(PTPR)Z1過表達(dá)〔23〕。在轉(zhuǎn)錄激活時(shí)，HIF與低氧反應(yīng)元件(HRE)的結(jié)合不能啟動(dòng)靶基因〔4〕。α亞基中的CTAD結(jié)構(gòu)域?qū)D(zhuǎn)錄輔助激活因子的富集是必不可少的一步。p300/CBP是HIF-1和HIF-2 轉(zhuǎn)錄時(shí)共同的輔助激活因子，但細(xì)胞內(nèi)還存在其他輔助激活因子〔8〕，如E26轉(zhuǎn)錄因子(ETS)轉(zhuǎn)錄因子家族中的ETS-1、轉(zhuǎn)錄激活因子ETS樣蛋白(ELK)-1及NF-κB必需調(diào)節(jié)蛋白(NEMO)〔24〕等均能與HIF-2α特異性結(jié)合，上調(diào)HIF-2α的轉(zhuǎn)錄。見圖4。

A.Ets家族與HIF-2α共同活化激活靶基因;B.獨(dú)立活化靶基因圖4 轉(zhuǎn)錄依賴功能

4 HIF-2的作用

4.1組織分布 HIF-2α表達(dá)于多個(gè)器官的實(shí)質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞，嚙齒動(dòng)物暴露于系統(tǒng)性缺氧時(shí)，通過免疫組織化學(xué)法可以穩(wěn)定觀察到腎間質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞、十二指腸上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均有HIF-2α表達(dá)。體外研究〔25〕表明在氧張力較高的情況下HIF-2α比HIF-1α穩(wěn)定，缺氧時(shí)HIF-2α mRNA變化不明顯，HIF-2α蛋白積累主要發(fā)生在翻譯后調(diào)節(jié)階段。在氧傳遞系統(tǒng)的組織和器官HIF-2α mRNA水平都特別高，如肺和心臟。缺氧引起HIF-2α蛋白穩(wěn)定表達(dá)于肺的Ⅱ型肺泡細(xì)胞和肺內(nèi)皮，而檢測(cè)不到HIF-1α表達(dá)。胚胎發(fā)育晚期肺內(nèi)HIF-2α轉(zhuǎn)錄也調(diào)節(jié)肺的發(fā)育、HIF-2α還高表達(dá)于胚胎發(fā)育中的主動(dòng)脈旁體(合成兒茶酚胺的重要位點(diǎn))。分析心肌缺血HIF-α染色模式表明，急性反應(yīng)的α亞基主要發(fā)生梗死組織周圍，包括心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。隨著時(shí)間的推移遠(yuǎn)處心肌可檢測(cè)HIF-2α。這些低氧誘導(dǎo)因子不同時(shí)空模式的表達(dá)表明，兩個(gè)α亞基可能是在組織缺氧適應(yīng)性反應(yīng)中獨(dú)特和互補(bǔ)的角色〔25〕。

4.2HIF-2α在腫瘤中的作用 HIFs是氧動(dòng)態(tài)平衡的重要傳感器。恒定HIF活化是許多癌癥中的一個(gè)共同特征，并且日益成為被認(rèn)為是治療性干預(yù)的靶基因〔26〕。HIF- 2α在骨關(guān)節(jié)炎的軟骨高于周圍正常軟骨，通過上調(diào)分解代謝基因〔如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)1，3，9，12和13〕的表達(dá)水平，HIF-2α在軟骨關(guān)節(jié)炎形成中有重要作用，所以可作為該病的治療靶點(diǎn)〔27〕。大多數(shù)實(shí)體腫瘤經(jīng)常形成缺氧、低氧環(huán)境，導(dǎo)致快速增殖的腫瘤在腫瘤周圍形成新生血管，轉(zhuǎn)分化細(xì)胞和正常細(xì)胞主要是通過穩(wěn)定HIF-1α和HIF-2α氧敏感α亞單位適應(yīng)缺氧環(huán)境。HIF-2α通過與HRE結(jié)合而啟動(dòng)靶基因表達(dá)，調(diào)節(jié)多個(gè)基因(如腎上腺髓質(zhì)素、葡萄糖載體蛋白1、IL-6、脂肪細(xì)胞分化相關(guān)蛋白等)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活、進(jìn)展、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和細(xì)胞遷移、細(xì)胞周期調(diào)控、DNA損傷反應(yīng)、增殖和凋亡等〔6〕。國外一些研究發(fā)現(xiàn)許多基因被HIF-2優(yōu)先調(diào)節(jié)，包括CITED2、EPO、纖溶酶原激活物抑制物(PAI)-1、酪氨酸激酶基因(Tie2/TEK)、VEGF受體、脂氧合酶(LOX)和PTPRZ1基因，這是導(dǎo)致HIF-2特異性的機(jī)制〔20〕。

4.2.1HIF-2α與CITED2 HIF-2α和ELK1之間的相互作用使HIF-2優(yōu)先激活CITED2。有對(duì)肝癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)CITED2作為一個(gè)潛在的HCC腫瘤抑制基因〔28〕。CITED2是HCC內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的一個(gè)直接效應(yīng)基因。CITED2在腫瘤中的作用并不清楚，敲除CITED2，通過轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β1途徑降低MMP-9和細(xì)胞侵襲力增加缺氧誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞死亡；然而CITED2缺失可使結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲力增加。Wang等〔29〕報(bào)道甲狀腺乳頭狀癌組織HIF-2與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。另外，國外有研究發(fā)現(xiàn)在缺乏雌激素和他莫昔芬的情況下CITED2超表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞體外生長，表明CITED2水平升高可能導(dǎo)致腫瘤生長和雌激素治療耐受〔28〕。

4.2.2HIF-2α與PTPRZ1 PTPRZ1局限表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在脫髓鞘病恢復(fù)中有重要作用。Wang等〔15〕研究表明HIF-1和HIF-2α基因活化分別上調(diào)不同基因，確認(rèn)PTPRZ1可被HIF-2α優(yōu)先上調(diào)6倍之多。研究發(fā)現(xiàn)大部分HIF-2激活PTPRZ1可以歸因于HRE4啟動(dòng)子區(qū)域一個(gè)HRE反義鏈的序列-TACGCACGCACGA-，HIF-2α與PTPRZ1啟動(dòng)子區(qū)的ELK1的E26基序優(yōu)先結(jié)合激活PTPRZ1〔30〕。PTPRZ1在很多癌癥高表達(dá)，如肝癌、腎癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤〔15，30〕。最近有報(bào)道表明PTPRZ1是也可由慢性氧化應(yīng)激引起，在氧化應(yīng)激下Sirt1可能通過增強(qiáng)HIF-2α活動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)PTPRZ1的過度表達(dá)〔23〕。PTPRZ1及其配蛋白在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤過度表達(dá)，并有證據(jù)〔30〕表明，這些蛋白質(zhì)在癌癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步證據(jù)表明小干擾RNA膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的HIF-2α基因，檢測(cè)PTPRZ1在體外和體內(nèi)的PTPRZ1高表達(dá)。此外，PTPRZ1的單克隆抗體已被證明有延遲膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中腫瘤生長的作用〔31〕。

4.2.3HIF-2α與VEGF 腫瘤的過度增長使組織缺血、缺氧，導(dǎo)致HIF-2α過度的表達(dá)，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如增殖和侵襲相關(guān)基因如cyclin D1、c-Myc和E-cadherin，LOX，CXCR4，TWIST等，增強(qiáng)實(shí)體腫瘤的侵襲性；促進(jìn)血管和淋巴管新生相關(guān)基因，如血管內(nèi)皮生長因子、紅細(xì)胞生成素，血管生成素與Tie-2 受體〔32〕。VEGF是HIF-2α優(yōu)先調(diào)節(jié)的靶基因，HIF-2α激活其下游靶基因VEGF，主要通過與VEGF基因的增強(qiáng)子結(jié)合使VEGF mRNA的轉(zhuǎn)錄水平升高，上調(diào)VEGF的表達(dá)，繼而與血管內(nèi)皮表面的VEGF受體結(jié)合，使VEGF mRNA和蛋白的表達(dá)量增加，從而誘導(dǎo)新生血管的生成，提高實(shí)體腫瘤適應(yīng)低氧微環(huán)境，引發(fā)一系列腫瘤生物學(xué)行為〔33〕。HIF-2α和VEGF與腎癌的生長密切相關(guān)，shRNA沉默HIF-2α基因，VEGF在腎癌細(xì)胞株中低表達(dá)，證實(shí)VEGF為HIF-2α下游靶基因之一，可以誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)。HIF-2α可能成為治療腎癌新的有效靶點(diǎn)〔34〕。

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